Fibrosi cistica | |
Riferimento MIM | 219700 |
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Trasmissione | Autosomica recessiva |
Cromosoma | Cromosoma 7 7q31.2 |
Scomodo | CFTR |
Impronta dei genitori | No |
Mutazione | Puntuale |
Numero di alleli patologici | Più di 1.500, il più comune è ΔF508 (delta-F508) |
Portatore sano | Circa 1/25 o 4% della popolazione occidentale generale |
Impatto | 1 su 3.500 nascite |
Prevalenza | Da 5.000 a 6.000 casi in Francia e 70.000 casi nel mondo |
Penetrante | 100% |
Malattia geneticamente legata | Aplasia congenita bilaterale del dotto deferente nel 98% dei ragazzi affetti |
Diagnosi prenatale | Possibile ma raro |
Elenco delle malattie genetiche con gene identificato | |
Specialità | Genetica medica , pediatria e pneumologia |
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CISP - 2 | T99 |
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ICD - 10 | E84 |
CIM - 9 | 277.0 |
OMIM | 219700 |
MalattieDB | 3347 |
MedlinePlus | 000107 |
eMedicina | 1001602 |
eMedicina | ped / 535 |
Maglia | D003550 |
Sintomi | Ostruzione intestinale , osteoporosi , ulcera peptica , colestasi , epatite , litiasi biliare ( d ) , cirrosi , bronchite , polmonite , atelettasia , bronchiectasie , fibrosi polmonare , debolezza muscolare ( en ) , dispnea , cianosi , insufficienza cardiaca e azoospermia |
Farmaco | Fenilbutirrato di sodio ( in ) , dornase alfa ( in ) , amiloride , acetilcisteina , Ivacaftor , tobramicina , aztreonam e tobramicina |
paziente del Regno Unito | Fibrosi-cistica-pro |
La fibrosi cistica (per "malattia del muco appiccicoso" in francese) o fibrosi cistica (in inglese : fibrosi cistica , implicitamente "pancreas") è una malattia genetica che colpisce l' epitelio ghiandolare di molti organi. È la malattia genetica letale più comune con trasmissione autosomica recessiva nelle popolazioni di tipo Europoid , mentre è molto rara nelle popolazioni africane e asiatiche. È legato a mutazioni nel gene CFTR sul cromosoma 7 , con conseguente alterazione della proteina CFTR (acronimo di cystic fibrosis transmembrane conduttanza regolatore ). Questa proteina è un canale ionico permeabile al cloro e al tiocianato , la cui funzione è quella di regolare il trasporto del cloro attraverso le membrane cellulari . La sua disfunzione provoca un aumento della viscosità del muco e il suo accumulo nelle vie respiratorie e digestive . La malattia colpisce molti organi ma il danno respiratorio è predominante e rappresenta il grosso della morbilità . La forma clinica più frequente associa disturbi respiratori, disturbi digestivi e disturbi della crescita a pieno peso . Cronica e progressiva, la malattia si manifesta spesso nella prima infanzia anche se esistono forme grossolane di diagnosi tardiva.
La diagnosi biologica si basa sul test del sudore confermato dall'identificazione di mutazioni genetiche. Lo screening neonatale , in Francia dal 2002, permette la diagnosi e la cura precoce mentre la consulenza genetica permette ad una coppia eterozigote nota di non avere un altro figlio malato. La tripla terapia è in uno studio di fase III . I progressi nelle cure hanno migliorato la qualità e l' aspettativa di vita dei pazienti; così in Francia , l'aspettativa di vita alla nascita è aumentata da sette anni nel 1965 a 47 anni nel 2005, e ha superato i 50 anni dal 2014.
Conosciuta fin dal Medioevo , la malattia è stata scientificamente descritta dal pediatra svizzero Guido Fanconi nel 1936 . Fu identificato due anni dopo da Dorothy Hansine Andersen come un'entità patologica che raggiungeva il pancreas , da qui il suo nome storico di fibrosi cistica del pancreas . Mantiene questo nome in inglese : fibrosi cistica .
La fibrosi cistica, descritta scientificamente come malattia nel 1936 , era infatti già nota da tempo. Nel Medioevo si conosceva la sorte del neonato la cui madre notava il "bacio salato", cioè il sapore salato lasciato da un bacio sulla fronte del bambino. Welsh cita un vecchio adagio del folklore nordeuropeo: “Guai al bambino in cui un bacio sulla fronte ha un sapore salato. È stregato e deve morire presto. Nel 1606 , il medico spagnolo Alonso y de los Ruyzes de Fonteca riferì che le dita passate sulla fronte dei bambini stregati avevano un sapore salato. Rochholz nel suo Almanacco del 1857 scriveva " Presto morirà il bambino il cui bacio sulla fronte è salato. Secondo Busch una delle prime descrizioni mediche delle lesioni pancreatiche riscontrate nella fibrosi cistica potrebbe essere un rapporto autoptico realizzato dal professor Pieter Pauw , a Leida , Paesi Bassi, nel 1595 , in cui descrive un gracile paziente di 11 anni che era presumibilmente stregato e con un pancreas ingrossato, duro e bianco.
Nel XIX ° secolo il medico viennese Karel Rokitansky riportato in un feto di un caso fatale di una peritonite meconio , che è stato successivamente identificato come complicanza di ileo da meconio , neonatale occlusione intestinale presente in alcuni bambini con fibrosi cistica descritto nel 1905 da Landsteiner .
Agli inizi del XX ° secolo, appaiono le prime osservazioni che coinvolgono malattie polmonari, diarrea e anomalie del pancreas con diversi casi nella stessa famiglia. Nel 1912 , Garrod descrisse le famiglie i cui bambini presentavano diarrea grassa e morivano di infezione polmonare. Queste descrizioni si concentrano più spesso su problemi digestivi, steatorrea e disturbi pancreatici e i loro autori ne fanno una forma di celiachia sebbene si notino anche problemi broncopolmonari.
Fu nel 1936 , in una tesi scritta in tedesco e presieduta dal pediatra svizzero Guido Fanconi , che la malattia fu descritta per la prima volta in bambini presunti affetti da celiachia , sotto il nome di "fibrosi cistica del pancreas e bronchiectasie". ". La fibrosi cistica non fu riconosciuta come un'entità separata della malattia fino al 1938 dalla pediatra americana Dorothy Hansine Andersen , medico del Babies' Hospital di New York, che pubblicò un articolo intitolato "La fibrosi cistica del pancreas e la sua relazione con la celiachia". Fu eseguendo autopsie sui neonati che descrisse le caratteristiche cliniche e istologiche della malattia, tra cui l'ostruzione intestinale neonatale, le complicanze respiratorie e digestive e le lesioni istologiche specifiche del pancreas. Ha collegato questa malattia alla carenza di vitamina A e ha continuato a sostenere questa teoria per molti anni, anche se non è mai stata confermata.
Il termine fibrosi cistica , creato dai termini " muco " e "viscido", fu usato per la prima volta nel 1943 dal Dr. Sydney Farber, direttore medico del Children's Hospital di Boston , per correggere il nome usato da Dorothy Andersen. , incentrato sul pancreas. Farber era convinto che la malattia fosse dovuta a una diffusa diffusione di muco viscido. Il termine fibrosi cistica è ancora ampiamente utilizzato in tutto il mondo, e in particolare in Francia, ed è talvolta preferito al termine inglese fibrosi cistica .
Il carattere ereditario e la modalità di eredità recessiva furono suggeriti nel 1945 da Dorothy Andersen e Hodges.
E 'stato dopo l'ondata di calore che causa uno stato di prostrazione in pazienti giovani a Columbia Hospital di New York nel 1948 che il dottor Paul di Sant 'Agnese scoperto e descritto nel 1953 le alterazioni elettrolitiche in sudore. Pazienti (aumento significativo di cloro , sodio e potassio meno marcato ), consentendo di considerare una diagnosi specifica per la malattia: il test del sudore . Fino ad allora, la diagnosi poteva essere fatta solo a fronte di una combinazione di segni clinici e sintomi indicativi di insufficienza pancreatica e malassorbimento intestinale . Da decenni viene utilizzata la stimolazione termica, durante la quale i bambini venivano completamente avvolti in bende per stimolare la sudorazione. Il sudore è stato raccolto utilizzando assorbenti. Di difficile attuazione, la tecnica è stata semplificata seguendo il metodo della ionoforesi a pilocarpina descritto nel 1959 da Gibson e Cooke, poi perfezionato da Shwachman standardizzato nei bambini da Legrys. Il test del sudore è diventato e rimane tuttora il test più affidabile per stabilire la diagnosi, a parte l'analisi genetica che non è stata disponibile fino a molto tempo dopo.
Fu all'inizio degli anni '80 che si realizzò il legame fisiopatologico tra, da un lato, l'anomalia della secrezione di muco, che porta a ostruzioni ghiandolari con anomalie istologiche , e dall'altro, l'anomalia del sudore, che provoca secrezioni. senza anomalie istologiche. Nel 1981 , Knowles et al. hanno scoperto che il potenziale elettrico a livello della mucosa nasale dei pazienti con fibrosi cistica era più elettronegativo rispetto ai soggetti sani, il che spiegava con un massiccio riassorbimento di sodio che portava alla disidratazione sulla superficie dell'epitelio . Questa scoperta ha creato la connessione fisiologica tra i polmoni , il pancreas e le ghiandole sudoripare . Il collegamento comune che spiega il danno a diversi organi non era il muco stesso, ma le anomalie elettrolitiche . Nel 1983 Quinton, lui stesso affetto da fibrosi cistica, dimostrò che l'impermeabilità al cloro che aveva trovato nelle ghiandole sudoripare era la causa dell'aumento degli elettroliti nel sudore. Questo è stato considerato un passo importante nella comprensione della malattia.
Restava da individuare e identificare il gene la cui mutazione causa la fibrosi cistica, compito reso arduo perché all'epoca erano note solo la semiologia clinica , la modalità di trasmissione autosomica recessiva e l'anomalia del trasporto del cloro. In assenza di qualsiasi conoscenza sulla proteina difettosa, e quindi di qualsiasi marcatore chimico identificato, è stata utilizzata la recente tecnica del clonaggio posizionale - o genetica inversa , che consente di identificare un gene senza conoscere la proteina che codifica. Questo metodo consiste, attraverso analisi statistiche di legame genetico, nel determinare la regione del cromosoma in cui il gene ha un'alta probabilità di essere trovato, al fine di sequenziarlo e studiare i geni espressi. Il gene della fibrosi cistica è il primo gene ad essere clonato esclusivamente mediante analisi di linkage.
Nel 1985 , Eiberg et al. trovato un legame tra l'enzima paraossinasi (PON) e il gene CF studiando famiglie in cui c'era più di un bambino affetto. Lo stesso anno, Tsui et al. , a seguito di studi su topi ibridi, ha localizzato il gene sul braccio lungo del cromosoma 7 grazie a un marker RLFP legato sia alla paraossinasi che alla fibrosi cistica.
Nel 1989 , il gene coinvolto nella fibrosi cistica è stato isolato dalle squadre di Lap-Chi Tsui, Collins e Riordan. Viene finalmente scoperta l'anomalia genetica all'origine della malattia, si tratta di una mutazione di un gene localizzato in 7q31 e contenente 27 esoni, chiamato fibrosi cistica ( CF ) che codifica per una proteina transmembrana chiamata regolatore della conduttanza transmenbrana della fibrosi cistica ( CFTR ) composta da 1480 aminoacidi. Fu solo poco dopo che furono portate le prove che CFTR era davvero un canale del cloro. La scoperta dell'anomalia genetica ha poi permesso di aggiungere la genotipizzazione al protocollo diagnostico, e di considerare la terapia genica .
Negli anni 1940 , la malattia è stata vista come principalmente un problema nutrizionale con carenza di vitamina A . La gestione consisteva principalmente in una dieta ricca di proteine, iniezioni intramuscolari di vitamina A ad alte dosi, estratti pancreatici e inalazioni di penicillina . Nel 1945 , Dorothy Andersen consigliava “una dieta povera di grassi, ricca di proteine, con una quota libera di verdura, frutta e zuccheri e una moderata restrizione di amidi. L'integrazione di vitamina A è essenziale e si aggiungono complessi pancreatici e vitamina B ”. Specifica che la dieta deve essere iniziata presto per essere efficace. A quel tempo il tempo di sopravvivenza era breve, il 64% dei 28 pazienti in una serie della Mayo Clinic non raggiungeva l'età di 7 anni. Il primo farmaco antibatterico, una sulfonamide commercializzata con il nome di Prontosil , era disponibile nel 1934 e la penicillina in forma iniettabile nel 1944 . Seguirono altri antibiotici che giocarono un ruolo essenziale nel trattamento dei pazienti. A questa data, il patogeno principale era lo Staphylococcus aureus e molti ceppi erano ancora sensibili alla penicillina. Nel 1946 Di Sant Agnese e D. Andersen scrivevano che il miglioramento della prognosi durante questo decennio era dovuto ad “un opportuno regime iniziato rapidamente e continuato ininterrottamente, l'uso della sulfadiazina durante il periodo della tosse cronica e la nebulizzazione della penicillina'
Negli anni '50 , il destino dei bambini affetti era ancora considerato senza speranza, ma negli Stati Uniti e nel Regno Unito furono creati alcuni centri specializzati nella cura della fibrosi cistica. Il drenaggio posturale è poi uno dei trattamenti tradizionali nella fase delle bronchiectasie e nel 1950 Young propone di iniziarlo non appena fatta la diagnosi. L'effetto dei broncodilatatori è stato descritto nel 1959. Nel 1955 Shwachman ha descritto in dettaglio un metodo di gestione che ha posto le basi del trattamento moderno: diagnosi precoce, trattamento attivo e precoce dell'infezione polmonare e monitoraggio e mantenimento dello stato nutrizionale dell'infezione polmonare. Durante questo decennio compaiono altri antibiotici. Già nel 1951, mentre lo Staphylococcus aureus era il batterio di solito riscontrato, si notava l'aumento della frequenza di Pseudomonas aeruginosa , attribuito a trattamenti antibiotici prolungati, tuttavia il beneficio di trattamenti antibiotici aggressivi si fece gradualmente evidente. Nel 1952 Shwachman riferì la comparsa di resistenza di S. aureus alla terramicina e scrisse che gli aerosol di penicillina e streptomicina erano utili. Nel 1958 Shwachman e Kulczycki pubblicarono il primo articolo di rassegna di un grande centro specializzato in cui descrivevano il loro sistema di classificazione clinica e notavano un miglioramento della prognosi dei bambini affetti e un aumento della frequenza di sopravvivenza all'età adulta. La mortalità dei bambini malati con ileo da meconio è quindi sempre superiore al 50% ma è notevolmente migliorata da un metodo chirurgico di ileostomia descritto nel 1957 da Bishop e Koop. Fu nel 1955 che l'equipe londinese di Norman forniva una prova oggettiva dell'efficacia di un trattamento con enzimi pancreatici.
Negli anni '60 , la creazione di organizzazioni nazionali dedicate alla malattia ha consentito un approccio collaborativo tra la comunità medica e genitori e pazienti. Così nel 1955 fu creata la US National CF Research Foundation (che in seguito divenne la CF Foundation ), la Canadian CF Foundation nel 1959, la UK CF Research Foundation Trust nel 1964 e l' International Cystic Fibrosis Association nel 1965 a Parigi. La sopravvivenza dei pazienti rimane molto precaria, la maggior parte muore durante l'infanzia, l'infanzia o l'adolescenza, dopo dolorosi anni di malattia cronica. La " terapia della tenda della nebbia " era una forma di trattamento popolare negli Stati Uniti a quel tempo che doveva dormire sotto una nebbia sottile per ridurre la viscosità delle secrezioni e migliorare il loro stato respiratorio. Ma la sua efficacia non è stata riconosciuta e il trattamento è stato screditato nei primi anni 1970. Risultati incoraggianti vengono comunque da Londra, nel 1969 David Lawson fu il primo a suggerire che la continua profilassi antibiotica anti-stafilococco potrebbe migliorare la sopravvivenza e nel 1972 scrive che “più velocemente la diagnosi attraverso un migliore screening neonatale è essenziale perché attualmente la diagnosi viene fatta nella fase in cui il danno polmonare è già presente. Anche Margaret Means nel 1972 riportò un dimezzamento della mortalità nei bambini sotto i 5 anni dal 14% al 6,5%, grazie agli antibiotici antistafilococchi disponibili dal 1957. Scrive che "un trattamento energico e il controllo delle infezioni fin dalla prima infanzia possono prevenire la maggior parte delle questi pazienti diventino insufficienza respiratoria durante l'infanzia. "
Negli anni '70 sono stati fatti molti progressi, in particolare nelle cure mediche e chirurgiche neonatali; la ventilazione dei neonati diventa possibile e migliora gradualmente. Questo decennio è stato caratterizzato dal crescente interesse per i problemi nutrizionali cronici che compaiono con l'estensione della sopravvivenza dei pazienti. L'atteggiamento generale era quindi restrittivo e rigido, si raccomandava quindi l'assunzione di 30-40 g massimo di grassi al giorno, 200 Kcal/kg/die e 4-5 g di proteine/kg/die”. La "Dieta Allan" volta a migliorare l'assorbimento intestinale e lo stato nutrizionale dei pazienti si è rivelata efficace ma si è rivelata troppo impegnativa e troppo costosa per essere utilizzata di routine. Sono comparsi enzimi pancreatici gastroresistenti e ci sono stati importanti progressi che hanno consentito un normale apporto di grassi e quindi un aumento dell'apporto energetico nella maggior parte dei pazienti. Nel 1978 è apparso un articolo a sostegno dell'ipotesi che un buono stato nutrizionale sia associato a una prognosi migliore. Fu durante questo decennio che fu descritto un trattamento non chirurgico dell'ileo da meconio mediante clisma gastrografinico, fu descritto il ruolo patogeno di Burkholderia cepacia, la cui pericolosità e contagiosità portò a cambiamenti radicali nella pratica clinica e sociale dei pazienti e che la gravità dell'infezione da P. aeruginosa e la prognosi vitale sono riconosciute come collegate, un'osservazione che ha portato al protocollo danese di terapia antibiotica endovenosa di 3 mesi. Il progresso è così importante che la visione della malattia da parte dei medici sta gradualmente cambiando. Nel 1974, Crozier pubblicò un articolo intitolato "Fibrosi cistica - Una malattia non così fatale". Nel 1981 Norman annunciò che stava iniziando una nuova era e che era "tempo di smettere di usare il termine" malattia genetica più letale ". "
Negli anni '80 si registrano notevoli progressi scientifici nella comprensione della malattia, ma senza grandi ripercussioni sulla gestione dei pazienti. Nel 1983, la diagnosi prenatale divenne disponibile per le famiglie che avevano già un figlio affetto. Nel 1984 un articolo dell'australiano Peter Phelan evidenziava che l'assistenza in un centro specializzato è uno dei principali fattori della migliore sopravvivenza osservata nei pazienti del New South Wales rispetto a quelli dell'Inghilterra e dei Paesi Bassi. . Questa osservazione è stata seguita dalla creazione di numerosi centri specializzati nella gestione della fibrosi cistica, in particolare nel Regno Unito. Il drammatico miglioramento osservato dopo un trattamento di base costituito da 2 settimane di terapia antibiotica endovenosa, fisioterapia, supporto nutrizionale e dosi adeguate di enzimi pancreatici ha spinto molti genitori a questi centri. Gli antibiotici per via endovenosa sono diventati il fulcro del trattamento dell'infezione cronica da P. aeruginosa , che colpisce praticamente tutti i pazienti. Di fronte al peggioramento che inevitabilmente segue alla cessazione della terapia antibiotica, il centro specialistico danese di Copenhagen sta introducendo protocolli di trattamento sistematici trimestrali di 2 settimane di terapia antibiotica per via endovenosa, determinando un notevole miglioramento della sopravvivenza dei propri pazienti. Al fine di migliorare la qualità della vita e ridurre i costi, si stanno gradualmente sviluppando trattamenti antibiotici IV a domicilio. Dopo un articolo del 1981 di Margaret Hodson in cui descrive che le nebulizzazioni due volte al giorno di gentamicina e carbenicillina consentono di stabilizzare i pazienti con infezioni ricorrenti da P. aeruginosa , le nebulizzazioni di antibiotici stanno vivendo una significativa ripresa di interesse. Nel 1985 Littlewood notò che le nebulizzazioni di colomicina possono debellare un'infezione da P. aeruginosa e prevenirne la cronicizzazione, fino ad allora considerata inevitabile. Un importante passo avanti per i pazienti allo stadio terminale è stato il primo trapianto cuore-polmone eseguito nel 1984 ad Harefield , nel Regno Unito ea Chapel Hill, negli Stati Uniti. Successivamente, la traduzione bipolmonare divenne più popolare. I donatori viventi sono stati utilizzati soprattutto negli Stati Uniti, a causa della carenza di donatori di organi.
Questo decennio ha visto anche significativi progressi nella nutrizione. Sta diventando evidente che i pazienti con un normale apporto di grassi hanno un migliore apporto energetico, un migliore stato nutrizionale e una migliore crescita. Un altro importante progresso è la comparsa di nuovi preparati di enzimi acido-resistenti, miscele di enzimi di sostituzione pancreatica con attività amilolitica, lipolitica e proteolitica. La forma di dosaggio del rivestimento gastroresistente conserva l'attività enzimatica fino a raggiungere il digiuno. Questi preparati venivano commercializzati con i nomi di specialità di Pancrease e poi di Creonte. Solo quest'ultima specialità è disponibile in Francia (Solvay-Pharma, proprietaria del marchio fino al 2018). Sta gradualmente diventando chiaro a molti professionisti che la restrizione del grasso è ora raramente indicata se vengono fornite dosi adeguate di estratti pancreatici. Nei casi di denutrizione, se la nutrizione parenterale endovenosa si rivela una soluzione a breve termine, la sua attuazione non è agevole e la nutrizione enterale, per sondino nasogastrico o gastrostomia, sta progressivamente prendendo piede.
All'inizio degli anni '90 , un'ondata di entusiasmo seguì l'identificazione del gene CFTR, con alcuni pazienti che credevano che fosse stata scoperta una cura. I modelli animali vengono creati con topi mutanti consentendo la ricerca in vivo sulla funzione del gene. Sono in corso studi di sostituzione genetica e, sebbene i progressi siano lenti, Davies prevede che nel 2001 la terapia genica sarà una realtà entro 5-10 anni. Sono allo studio anche trattamenti farmacologici alternativi o complementari destinati a migliorare la funzione CFTR. Stanno nascendo centri specializzati nella cura degli adulti affetti da fibrosi cistica. Con l'avvento della medicina basata sull'evidenza , tutti i trattamenti, tradizionali o recenti, sono stati messi sotto esame: antibiotici per via endovenosa, broncodilatatori e steroidi per via inalatoria sembrano utili, il mucolitico Pulmozyme è efficace nel migliorare la funzione respiratoria, P. aeruginosa può essere eradicata con un trattamento precoce e l'infezione cronica beneficia della terapia antibiotica per via inalatoria a lungo termine e di cicli trimestrali di antibiotici per via endovenosa. Gli steroidi orali sono risultati troppo tossici per periodi di tempo prolungati. Vengono inoltre rivalutate le varie tecniche fisioterapiche , che nel 2002 hanno dato origine a una raccomandazione del CF Trust . Evidenziamo i rischi di trasmissione di agenti infettivi come Burkholderia cepacia e Pseudomonas aeruginosa tra pazienti, che porta a una scomparsa di incontri e gruppi di pazienti, modificando profondamente la loro vita sociale.
La fibrosi cistica è la malattia genetica più comune tra i bambini di tipo caucasico , cioè malattie genetiche potenzialmente gravi fin dall'infanzia.
Dopo essere stata valutata per lungo tempo a 1 ⁄ 2.500 in Europa e Nord America , colpisce circa uno su 3.500 nati e la frequenza degli eterozigoti , portatori sani della malattia, si aggira intorno all'1 ⁄ 25 , ovvero il 4% del generale popolazione occidentale.
La fibrosi cistica è presente in tutte le popolazioni del mondo, ma a prevalenza variabile. Ci sono pochissimi casi nelle popolazioni nere e ancor meno negli asiatici. Rispettivamente l' incidenza alla nascita - numero di nuovi casi osservati in un dato periodo e la popolazione - e la frequenza degli eterozigoti è nel Medio Oriente circa 1 / 4400 e 1 / 33 , nella Ispanica popolazione di 1 / 8500 e 1 / 46 tra neri americani e africani di 1 / 20000 e 1 / il 70 e tra gli asiatici di 1 / 32400 e 1 / il 90 .
La prevalenza - il numero di casi presenti in un dato momento in una data popolazione - della fibrosi cistica, come quella di qualsiasi malattia rara, è difficile da valutare con precisione. La prevalenza in Europa è stimata tra 8 e 12 casi ogni 100.000 abitanti. La Cystic Fibrosis Foundation stima il numero di pazienti negli Stati Uniti d'America a circa 30.000 bambini e adulti e il numero totale di pazienti in tutto il mondo a 70.000.
In Francia , dal 2002 esiste uno screening neonatale sistematico per la fibrosi cistica, che ha permesso di rivalutare l' incidenza della malattia in questo paese. Sarebbe quasi due volte inferiore alle stime precedenti, a circa un neonato ogni 4.600 nati, o una frequenza di eterozigoti di circa 1 su 35. L'incidenza varia a seconda delle regioni da 1 ⁄ 2.500 nel nord-ovest a 1 ⁄ 10.000 nel sud-est. Ci sono circa 5.000-6.000 persone con fibrosi cistica e 2 milioni di portatori eterozigoti sani.
In Canada, un neonato su 3.600 ha questa malattia. Il 50% dei casi viene diagnosticato prima dei 6 mesi. Nello stesso Paese ogni settimana muore una persona affetta da questa malattia .
Il rapporto tra i sessi è vicino a 1, il che significa che uomini e donne sono colpiti con la stessa frequenza dalla malattia. D'altra parte, l'attacco è spesso più grave nelle donne.
La fibrosi cistica colpisce principalmente le persone di origine europea. Se la malattia, monogenica perché causata da un solo gene recessivo, colpisce 1 neonato su 2.000-3.000, si stima che il 4% di questa popolazione sia portatore sano . Una coppia portatrice sana ha quindi una possibilità su quattro di avere un figlio malato. In questa popolazione, la mutazione p.Phe508del (ΔF508, F508del), che blocca la maturazione della proteina CFTR , rappresenta il 66% dei casi. Abbiamo quindi un array caratterizzato da:
Questa tabella evoca il caso di una malattia ereditaria recessiva positivamente selezionata come l' anemia falciforme , in cui i portatori sani - molto più numerosi dei pazienti - hanno beneficiato di un vantaggio selettivo e sono stati quindi favoriti rispetto ai non portatori (nel caso di anemia falciforme, il vantaggio selettivo è la resistenza alla malaria ).
Poiché la tossina del colera richiede che la proteina CFTR funzioni correttamente, alcuni autori hanno ipotizzato che i portatori eterozigoti del gene CF beneficino di una maggiore resistenza al colera o ad altre forme di diarrea infettiva. Questa ipotesi non è stata inizialmente confermata prima di essere ripreso nel 2010 da uno studio della Università dei Paesi Baschi , che ha confermato l'ipotesi secondo la quale la mutazione p.Phe508del (perdita di 508 ° proteina amminoacido) protetto bene contro secretoria diarrea ( soprattutto colera ).
Nel 2018, Emmanuelle Génin dalla Università di Brest e Philip Farrell dalla University of Wisconsin ha ripreso lo studio della datazione di questa mutazione. Hanno mostrato che:
Le persone di cultura Campaniforme erano pastori e mangiavano latticini. Probabilmente è a causa di problemi igienici legati alla conservazione del latte che i portatori sani della mutazione hanno avuto un vantaggio. Senza questo vantaggio, la mutazione sarebbe dovuta scomparire.
Altre ipotesiLa resistenza a varie malattie infettive è stata proposta come causa del vantaggio eterozigote legato al gene CF:
Il gene CFTR , regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica , codifica per la sintesi di una proteina chiamata CFTR, la cui funzione è essenziale per l'organismo. Le mutazioni in questo gene sono responsabili della fibrosi cistica e dell'aplasia congenita dei dotti deferenti. È un grande gene composto da circa 250.000 coppie di basi divise in 27 esoni e che codifica per un mRNA di 6,5 kb . Si trova nel locus 7q31.2, nella regione q31.2 del braccio lungo del cromosoma 7 .
Mutazioni nel gene CFTRNel 2011, ci sono state più di 1.900 mutazioni nel gene CFTR.
La maggior parte delle mutazioni nel gene CFTR sono mutazioni puntiformi. Le più frequenti sono mutazioni missenso (42%), seguite da microinserzioni e microdelezioni (24%), mutazioni nonsenso (16%), mutazioni di splicing (16%) e infine delezioni di un amminoacido (2%). Sono segnalate anche alcune grandi delezioni.
Le mutazioni nel gene CFTR sono raggruppate in 6 classi in base alle conseguenze funzionali che provocano. Alcune mutazioni causano anomalie quantitative o qualitative nella proteina CFTR:
La mutazione più frequente è la mutazione “Delta F508” (ΔF508) che consiste in una delezione di tre nucleotidi al decimo esone del gene, con conseguente eliminazione di un amminoacido, la fenilalanina , in posizione 508. Questa mutazione si trova in quasi due terzi dei casi con variazioni significative a seconda delle popolazioni studiate, quindi troviamo un gradiente di distribuzione in direzione nord-ovest/sud-est in Europa, con ad esempio l'88% di DF508 in Danimarca, l'81% in Bretagna e il 50% in Italia. Solo altre quattro mutazioni, a parte ΔF508, rappresentano più dell'1% dei casi, sono G542X, G551D, N1303K e W1282X. Tutte le altre mutazioni sono rare, se non eccezionali, rilevate solo all'interno di una singola famiglia.
Le mutazioni più comuni nelle popolazioni caucasiche sono:
Nome della mutazione | Frequenza | Nome della mutazione | Frequenza | |
---|---|---|---|---|
F508 | 66,0% | R553X | 0,7% | |
G542X | 2,4% | 621 + 1G | 0,7% | |
G551D | 1,6% | 1717-1G | 0,6% | |
N1303K | 1,3% | R117H | 0,3% | |
W1282X | 1,2% | R1162X | 0,33% |
I genotipi trovati sono:
Coppia di mutazioni | Frequenza |
---|---|
ΔF508 - ΔF508 (omozigote) | 50% |
ΔF508 - altra mutazione (eterozigote composito) | 40% |
altra mutazione | 10% |
Esiste una certa relazione tra la mutazione (il genotipo ) e le manifestazioni cliniche della malattia (il fenotipo ). La grandissima variabilità delle manifestazioni e la gravità di questa malattia è correlata alle molteplici mutazioni del gene CFTR.
La penetranza è solitamente del 100% negli omozigoti con mutazioni gravi, ma la gravità della malattia rimane variabile con forme più lievi senza insufficienza pancreatica o malattia respiratoria lieve.
Lo stato omozigote ΔF508 / ΔF508 è associato alla forma classica della malattia con aumento degli elettroliti nel sudore, insufficienza pancreatica e spesso gravi danni polmonari. Alcune mutazioni causano più disturbi funzionali di altre, quindi gli studi epidemiologici mostrano una mortalità diversa in popolazioni con mutazioni diverse. Pertanto, le mutazioni ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10kbC- → T e ΔF508 / 2789 + 5G- → A hanno un tasso di mortalità inferiore rispetto agli omozigoti ΔF508. E le mutazioni ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10 kbC- → T, ΔF508 / 2789 + 5G- → A e ΔF508 / A455E hanno manifestazioni fenotipiche attenuate.
È per la funzione pancreatica che la correlazione genotipo/fenotipo è più evidente, il pancreas può presentare lesioni di gravità molto variabile a seconda delle mutazioni, mentre la gravità del danno polmonare può essere molto diversa in soggetti con lo stesso genotipo CFTR, anche all'interno la stessa famiglia. Questa variabilità fenotipica nel coinvolgimento respiratorio potrebbe essere dovuta a fattori genetici distinti dal gene CFTR oa fattori ambientali. Quindi gli eterozigoti ΔF508 / A455E hanno una funzione polmonare migliore degli omozigoti ΔF508; poiché questa mutazione è associata ad una funzione pancreatica conservata, la minore gravità del danno polmonare potrebbe essere la conseguenza di un migliore stato nutrizionale.
La proteina CFTR ( regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ), codificata dal gene CFTR, è una proteina transmembrana di 1.480 amminoacidi con un peso molecolare di 168 kD .
La molecola CFTR è composta da 5 domini, due domini idrofobici transmembrana (domini di membrana , MSD ) ciascuno comprendente sei segmenti transmembrana in alfa elica , due domini idrofili di interazione con i nucleotidi ( domini leganti nucleotidi , NBD ) e un dominio citoplasmatico di regolazione ( dominio regolatorio , R ) codificato dall'esone 13 e contenente molti residui carichi e la maggior parte dei potenziali siti di fosforilazione.
La molecola si trova al polo apicale delle cellule epiteliali e si comporta come un canale ionico permettendo allo ione cloruro , tiocianato di passare attraverso un gradiente elettrochimico (trasporto attivo secondario, traendo la sua energia dal gradiente elettrochimico favorevole all'ingresso dello ione sodio nella cellula mantenuta dall'attività della pompa sodio-potassio ). L'attivazione del canale dipende da molteplici fenomeni di fosforilazione del dominio regolatorio (R) e di idrolisi di una molecola di adenosina trifosfato (ATP) sui domini di interazione con i nucleotidi. L'idrolisi di NBD in una situazione N-terminale consente l'apertura del canale transmembrana selettivo per gli ioni cloruro. L'idrolisi dell'ATP sul dominio NBD C-terminale porta alla sua chiusura.
Oltre alla sua funzione di canale del cloro, la proteina CFTR regola anche altri canali come il canale del cloro rettificato in uscita, il canale epiteliale del sodio e i canali del potassio rettificato verso l'interno. Sono state descritte anche altre funzioni estranee alla regolazione del canale come il trasporto di ATP, la modulazione dei fenomeni di esocitosi ed endocitosi, la regolazione del pH degli organelli intracellulari. Questo rende la proteina CFTR una proteina multifunzionale.
La mutazione del gene della fibrosi cistica provoca un difetto nella sintesi della proteina regolatrice della conduttanza transmenbrana della fibrosi cistica o CFTR (famiglia ATP Binding Cassette), che è una proteina di membrana coinvolta nella formazione di un canale ionico selettivo per gli anioni e principalmente i cloruri .
La mancanza di sintesi proteica porta ad un deficit di cloro extracellulare, tiocianato e quindi una mancanza di idratazione del muco, iperviscosità delle secrezioni epiteliali legata ad un esagerato riassorbimento di acqua secondario alla ritenzione cellulare dello ione cloro e al mancato passaggio di composti necessario per la difesa immunitaria del polmone. Pertanto, il composto ipotiocianico non può essere prodotto a causa del deficit di tiocianato non trasferito da CFTR, le proteine duox sono, da parte loro, inibite da Pseudomonas aeruginosa , un approccio convalidato dalle due agenzie mediche europee e americane.
Il mancato funzionamento delle ghiandole esocrine è particolarmente evidente nei polmoni , nel pancreas e nel fegato . Il danno digestivo è il primo e il primo storicamente descritto.
Nel pancreasGli enzimi del pancreas , come la lipasi e la tripsina , che vengono utilizzati per la digestione vengono scarsamente escreti nel lume intestinale perché i dotti pancreatici si ostruiscono a causa di una secrezione troppo densa e di una significativa fibrosi. Gli enzimi poi attaccano direttamente il tessuto pancreatico, contribuendo alla fibrosi. Le cisti possono eventualmente formarsi. Quando le funzioni pancreatiche sono significativamente compromesse, si parla di insufficienza pancreatica.
Il pancreas è interessato nella sua funzione esocrina ed endocrina in due modi:
La viscosità della bile è aumentata da malfunzionamenti della proteina CFTR delle cellule epiteliali biliari. I dotti che trasportano la bile si ostruiranno a causa di questo liquido troppo denso. La ripetizione di queste ostruzioni porta a fenomeni di cirrosi localizzata ed epatomegalia .
Le conseguenze usuali della cirrosi biliare sono le stesse nel paziente con fibrosi cistica come nel resto della popolazione. L'ipertensione nella vena porta , il sanguinamento gastrointestinale e l'insufficienza epatocellulare possono portare al trapianto di fegato .
A livello del polmoneIl fluido superficiale che riveste l'albero bronchiale è costituito da acqua e muco. I canali CFTR sono utilizzati per la secrezione attiva di cloro verso questo liquido, interagiscono con i canali di assorbimento del sodio per limitarne il lavoro. Questo movimento di cloro provoca un movimento di sodio e acqua. Questa secrezione d'acqua permette di idratare il liquido di superficie bronchiale e di mantenerne le proprietà reologiche idonee ad un'efficace clearance mucociliare . La clearance mucociliare è il flusso di fluido superficiale trasportato dalle cellule ciliate dell'albero bronchiale. L'evacuazione di questo liquido permette l'eliminazione di polveri e agenti infettivi verso l'apparato digerente.
La compromissione funzionale dei canali CFTR porta alla disidratazione del fluido superficiale bronchiale. I cambiamenti nelle proprietà del muco, e in particolare l'aumento della sua viscosità che ne rende più difficile l'evacuazione attraverso le ciglia, porta all'ostruzione cronica dei bronchi e alla mancata evacuazione di polvere e batteri. Inoltre, le proprietà antibatteriche del muco sono ridotte. Tutti questi elementi favoriscono la comparsa di un'infezione precoce che diventa rapidamente cronica associata ad una marcata reazione infiammatoria.
Nel tempo, batteri diversi colonizzano le vie respiratorie dello stesso paziente. Un ampio studio pubblicato nel 2000 condotto su 1000 bambini sotto i 2 anni ha riscontrato su campioni broncoscopici il 19% di Haemophilus influenzae , il 42% di Staphylococcus aureus , il 29% di Pseudomonas aeruginosa , il 7% di Stenotrophomonas maltophilia e meno dell'1% di Burkholderia cepacia . A volte si possono trovare altri agenti infettivi, batterici, virali o fungini. Inizialmente sono batteri banali come Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus che colonizzano e infettano i polmoni, poi avviene la colonizzazione con Pseudomonas aeruginosa , che costituisce una svolta nell'evoluzione delle malattie respiratorie. L'uso ripetuto di antibiotici, così come altri fattori non ancora determinati e legati alla malattia stessa, favoriscono la colonizzazione del tratto bronchiale da parte di Pseudomonas aeruginosa, generalmente resistente agli antibiotici di uso comune . Questo batterio è eccezionale nelle persone senza fibrosi cistica.
C'è un'infiammazione dell'epitelio bronchiale, i cui meccanismi non sono completamente compresi. Non è ancora chiaro se questa infiammazione sia direttamente dovuta alla colonizzazione batterica del muco. Gli studi fisiopatologici si concentrano sulle altre funzioni della proteina CFTR, che si ritiene abbia un ruolo nella regolazione dell'infiammazione e persino nella distruzione di Pseudomonas aeruginosa .
Alla fine, l'infiammazione e l'infezione cronica mantengono un circolo vizioso e portano alla degradazione polmonare attraverso il danneggiamento del tessuto polmonare che porta a un quadro di malattia polmonare ostruttiva cronica .
La fibrosi cistica è una malattia del tessuto epiteliale delle ghiandole esocrine del corpo. Questo tessuto si trova in molti organi come le vie respiratorie ( bronchi , cavità nasali, ecc.), il pancreas , il fegato e l' albero biliare , l' intestino tenue , i dotti deferenti dei genitali maschili , le ghiandole sudoripare della pelle. . .
La gravità del quadro clinico varia in base alle mutazioni del gene CFTR, ma anche in base ad altri fattori genetici e ambientali. La storia naturale della malattia è quindi molto variabile e va dalla morte prematura nell'infanzia per progressivo peggioramento dell'ostruzione polmonare con bronchiectasie, all'insufficienza pancreatica con progressivo coinvolgimento polmonare ostruttivo durante l'adolescenza e un aumento della frequenza dei ricoveri a seguito di insufficienza respiratoria nella prima età adulta.
La forma clinica più frequente associa disturbi respiratori (bronchite cronica), disturbi digestivi (steatorrea, stipsi) e disturbi della piena crescita.
Le manifestazioni polmonari rimangono la principale causa di morbilità e mortalità . C'è un'infiammazione cronica dei bronchi con superinfezione batterica che mantiene un circolo vizioso ed è la causa del deterioramento dello stato polmonare. I primi germi che colonizzano le vie aeree sono Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus , poi Pseudomonas aeruginosa (bacillo piocianico) in una fase più avanzata.
La storia naturale della malattia polmonare è un graduale deterioramento dello stato respiratorio, che progredisce in riacutizzazioni, che iniziano con sintomi come tosse ed espettorato e portano a grave insufficienza respiratoria o addirittura cuore polmonare cronico .
Le prime manifestazioni respiratorie sono una tosse cronica o ricorrente - inizialmente secca - a volte parossistica e può portare a vomito, poi grasso e possibilmente purulento, espettorato e difficoltà respiratorie che si verificano quando la funzione respiratoria si deteriora. Episodi di bronchite cronica si verificano nei bambini e portano progressivamente a lesioni dell'albero bronchiale che portano a bronchiectasie .
Una volta che la malattia respiratoria è ben consolidata, i pazienti possono presentare dolore toracico, polmonite ricorrente, forme atipiche di asma e respiro sibilante ricorrente. Episodi di pneumotorace o emottisi possono essere pericolosi per la vita. Tutte queste manifestazioni sono complicazioni polmonari e talvolta possono essere i primi segni della malattia.
Il danno ai polmoni peggiora progressivamente, con formazione di ascessi e cisti e fibrosi del parenchima polmonare in prossimità delle vie aeree, con conseguente grave insufficienza respiratoria .
Su esame clinico del paziente, possiamo trovare ippocratismo digitale o la distrofia toracica di insorgenza precoce e indicativo di malattia polmonare ostruttiva cronica. L'auscultazione è variabile a seconda del coinvolgimento polmonare, può essere normale o trovare sibilanti o rantoli bronchiali.
Alla RX torace troviamo immagini bronchiali e alveolari aspecifiche come ispessimento peribronchiale, distensione polmonare con enfisema, atelettasia, focolaio alveolare, segni di bronchiectasie.
Le manifestazioni si manifestano già nel periodo neonatale sotto forma di ileo da meconio che si manifesta nel 10-20% dei bambini affetti dalla malattia e può essere diagnosticato mediante ecografia morfologica che evidenzia l'esistenza di iperecogenicità intestinale. Questo ileo da meconio corrisponde a un'ostruzione intestinale acuta neonatale bassa che si traduce nel neonato per l'assenza di emissione di meconio associata a vomito e gonfiore. Il clistere permette l'evacuazione di un meconio viscoso ostruttivo.
La sindrome da ostruzione intestinale distale (DISS), che colpisce più facilmente i bambini, è un'ostruzione dell'intestino tenue che simula una crisi appendicolare .
Il reflusso gastroesofageo è comune nei neonati, talvolta aumentato da manovre di fisioterapia toracica e tosse cronica. Questo reflusso non migliora con l'età del bambino a differenza della maggior parte del reflusso gastroesofageo.
Il prolasso rettale è più comune nei neonati CF e giustifica l'implementazione di un test del sudore. È favorito da un maggiore volume di feci, malnutrizione e aumento della pressione intra-addominale durante gli sforzi di tosse e defecazione.
Una colica di stenosi può essere in un enzima pancreatico da un trattamento di sovradosaggio. Il sanguinamento gastrointestinale complica le manifestazioni epatobiliari.
Manifestazioni epatobiliariIl coinvolgimento epatobiliare nella fibrosi cistica è frequente, ma progredisce in cirrosi biliare solo nel 10-15% dei casi. Ne consegue un aumento della viscosità della bile e quindi un'ostruzione all'evacuazione di quest'ultima nei dotti epatici verso la cistifellea . La conseguenza è la comparsa di ittero ritentivo neonatale (colorazione gialla della pelle e delle mucose) che è un riflesso dell'aumento della bilirubina non coniugata nel sangue. Dal punto di vista biologico, si nota il concomitante aumento delle transaminasi e della GT .
La cirrosi biliare multifocale è complicata allo stesso modo della cirrosi comune con l'insorgenza di ipertensione portale e sanguinamento gastrointestinale, un'insufficienza epatica ed episodi di scompenso edematoso e ascite.
La colecisti è spesso atrofica e talvolta si possono riscontrare anche litiasi colecisti , il più delle volte asintomatiche ma che possono aggravare una sottostante patologia pancreatica .
Manifestazioni pancreaticheLa carenza pancreatica esocrina è presente nella stragrande maggioranza dei pazienti, nel 90% dei casi. È responsabile del mancato assorbimento dei grassi (acidi grassi essenziali), delle proteine e delle vitamine liposolubili ( A , D , E , K , e talvolta idrosolubili come la B12 ). Il malassorbimento dei grassi porta a diarrea grassa cronica (caratterizzante la steatorrea ) con gonfiore addominale e ritenzione di appetito che contrasta con l'ipotrofia del peso e poi dell'altezza. L'assorbimento alterato della vitamina D porta a una scarsa mineralizzazione ossea e al rischio di rachitismo e fratture . Altre manifestazioni di malassorbimento includono crescita insufficiente, pubertà ritardata, anemia , disturbi da carenza (di vitamine, oligoelementi e minerali).
A volte si può osservare una pancreatite acuta o cronica , più comunemente in pazienti con funzione pancreatica preservata.
Un diabete insulino-dipendente , riflette una compromissione della funzione del pancreas endocrino, secondaria alla distruzione delle isole da parte della fibrosi e ad anomalie funzionali nella secrezione di insulina. Questo diabete è diverso dal diabete di tipo 1 autoimmune. Colpisce tra il 13 e il 16% dei pazienti, la sua prevalenza aumenta con l'età e con il sesso femminile. L'età media della scoperta è di 20 anni. Non si sviluppa in pazienti senza insufficienza pancreatica.
Le manifestazioni genitali della fibrosi cistica stanno diventando un problema sempre più importante con il miglioramento della sopravvivenza e il desiderio di figli dei pazienti.
Nelle donne troviamo subfertilità dovuta ad alterazioni del muco cervicale , tuttavia le gravidanze di donne con fibrosi cistica non sono più rare.
In esseri umani, la sterilità è trovato da atresia bilaterale dei vasi deferenti . La scoperta di questa anomalia durante l'indagine sull'infertilità di coppia dovrebbe ricercare sistematicamente anche questa patologia. L'atrofia o l'ipoplasia del tratto escretore spermatico ( vas deferenti e vescicole seminali ) provoca azoospermia o oligospermia grave (meno di 5 milioni di spermatozoi per ml). Anche la composizione dello sperma viene modificata:
Normale | Fibrosi cistica | |
---|---|---|
pH | > 8 | <7 |
Acido citrico | 400-1.500 mg / 100 ml | > 2000 mg / 100 ml |
fosfatasi acida | 140- 290 ug / ml | 760- 1140 mg / ml |
Fruttosio | 250-720 mg / 100 ml | 30–80 mg / 100 ml |
Le infezioni da rinosinus sono frequenti. La qualità del muco nei seni è la stessa di quella dei bronchi. L'infiammazione e l'infezione croniche portano alla sinusite cronica e secondariamente alla poliposi nasale.
Disturbi idroelettrolitici con disidratazione per perdita di sale possono comparire durante lo sforzo o il calore elevato. La diagnosi di fibrosi cistica davanti a un tavolo di disidratazione con iponatriemia , ipocloremia e alcalosi metabolica non è rara, soprattutto in estate.
Si può descrivere una cardiomiopatia probabilmente di origine deficitaria così come l'ipertensione arteriosa polmonare conseguente a cuore polmonare cronico.
Il sospetto di fibrosi cistica si basa sui seguenti segni clinici, ma questo elenco non è limitato:
La diagnosi viene posta in una persona con uno o più dei precedenti segni clinici associati ad almeno uno dei seguenti segni di malfunzionamento del gene CFTR:
In assenza di segni clinici, la diagnosi può essere posta:
Il test del sudore è la determinazione del cloro contenuto nel sudore del paziente ed è uno dei principali test diagnostici per la fibrosi cistica. Comprende tre fasi: ottenere il sudore, raccogliere il sudore e determinare la concentrazione di cloruro.
Il metodo di riferimento per ottenere il sudore è la stimolazione delle ghiandole sudoripare, a livello della faccia interna del braccio, sopra la curva del gomito, mediante ionoforesi con pilocarpina : il passaggio di una debole corrente attraverso la pelle tra due elettrodi consente pilocarpina - una molecola con proprietà colinergiche - di passare attraverso la pelle, stimolando così la secrezione di sudore da parte delle ghiandole sudoripare .
Il gold standard per la raccolta del sudore delicato è la raccolta della carta da filtro, descritta da Gibson e Cooke. Devono essere raccolti almeno 100 mg di sudore. L'età minima richiesta è di 5 settimane con un peso corporeo di circa 4 kg . Questo esame indolore dura dai 15 ai 30 minuti.
I metodi utilizzati per determinare la concentrazione di cloruri nel sudore si dividono in tre categorie: metodi quantitativi che misurano con precisione il peso del sudore raccolto, metodi semiquantitativi che determinano la concentrazione di elettroliti con un'approssimazione del volume raccolto e metodi qualitativi basati sulle reazioni chimiche di precipitazione consentono una stima qualitativa della concentrazione di cloruri.
Nei pazienti, le ghiandole sudoripare hanno un maggiore contenuto di Na + , K + e Cl - ioni . Tuttavia, solo il contenuto di cloruro, che è più discriminante del contenuto di sodio, viene testato per fare la diagnosi.
Un test del sudore che rileva una concentrazione di cloro superiore a 60 mmol · l -1 (millimoli per litro) si dice positivo ed è a favore della diagnosi di fibrosi cistica, deve essere positivo due volte per confermare la diagnosi. Un test che rilevi una concentrazione di cloro intermedia tra 40 mmol · l -1 e 60 mmol · l -1 è dubbio e suggerisce la diagnosi senza farla con certezza, sono necessari ulteriori esami. Una concentrazione inferiore a 40 mmol · l -1 è normale e il rischio di fibrosi cistica è basso.
Questo test è sensibile, positivo in più del 90% dei casi di fibrosi cistica. Non vi è alcuna correlazione tra il valore riscontrato durante il test e la gravità della perdita di valore. Il test non identifica i soggetti eterozigoti che trasmettono la malattia anche se questi hanno statisticamente concentrazioni intermedie.
Risultati superiori a 160 mmol l -1 non sono fisiologicamente possibili e dovrebbero essere correlati a un problema tecnico.
Il falso positivo - il test è positivo ma la persona non è malata - eccezionale, si può riscontrare nella sindrome di Hurler , fucosidosi, la glicogenosi di tipo 1, insufficienza surrenalica acuta, deficit di alfa-1 antitripsina , ipotiroidismo , displasia ectodermica, diabete insipido nefronoftisi, anoressia, disfunzione del sistema nervoso autonomo, celiachia, colestasi familiare, ipogammaglobulinemia, ipoparatiroidismo, sindrome di Knutlinefelter, mucopolterosi, malnutrizione di tipo 1, pseudoipoaldosternonismo.
Al contrario, sono rari i casi di fibrosi cistica con test del sudore discutibile o negativo. Alcune mutazioni sono associate a risultati borderline come R117H, 3849 + 10kb CT, R334W o P67L. Molto raramente, il test può anche essere normale in un paziente con un genotipo dimostrato di fibrosi cistica. Inoltre, circa l'1-2% dei pazienti ha una concentrazione di cloro inferiore a 60 mmol · l -1 . In questa situazione, solo l'identificazione di due mutazioni nel gene CFTR consente una diagnosi con certezza.
Differenza potenziale dell'epitelio nasaleQuesto test proposto da Knowles e poi standardizzato consiste nel misurare la differenza di potenziale (DDP) dell'epitelio nasale e permette l'esplorazione in vivo del trasporto ionico transepiteliale. Può essere utilizzato dall'età di 6 anni e viene eseguito in molti centri in tutto il mondo come parte del processo diagnostico. La misurazione della PDD nasale è accompagnata da test farmacologici associati volti a differenziare meglio la popolazione malata dalla popolazione non malata.
La PDD nasale non è correlata al test del sudore o alla gravità della malattia; e questo metodo non rileva soggetti eterozigoti. Il valore basale della PDD nasale viene modificato da patologie quali infiammazione, infezione o poliposi nasale.
Gli individui con CF rispetto agli individui senza CF hanno:
La misurazione della PDD nasale con stimolazione farmacologica nella valutazione della fibrosi cistica non interessa nelle forme tipiche della malattia ma interessa nelle forme cliniche atipiche associate ai test del sudore “borderline”.
genotipizzazioneLa genotipizzazione per l'analisi genetica da un campione di sangue consiste nel cercare la presenza di una mutazione anormale nel gene CFTR. Viene utilizzato principalmente durante il processo diagnostico quando il test del sudore non è fattibile o non informativo. Può essere utilizzato come trattamento di prima linea nei seguenti casi:
L'analisi genetica che utilizza il metodo di rilevamento mirato cerca le mutazioni più comuni. Nel 2004, l'American College of Medical Genetics (ACMG) ha raccomandato dei kit che analizzano la presenza di 23 delle mutazioni più frequenti, consentendo un tasso di rilevamento compreso tra il 57% e il 97% a seconda delle popolazioni studiate. Altri metodi come la ricerca di riarrangiamenti, delezioni, inserzioni, duplicazioni o il metodo di scansione dell'esone consentono di completare l'analisi.
In un uomo con azoospermia o oligospermiaLa ricerca dell'ipoplasia o anche dell'agenesia delle vescicole seminali e/o dei dotti deferenti da parte di un urologo o mediante imaging medico è il primo passo. Se questo è positivo, viene effettuata la ricerca di una mutazione nel gene CFTR.
Di fronte a elementi clinici che ricordano la fibrosi cistica, si pone il problema di una diagnosi differenziale con altre malattie quali:
Gli argomenti a favore dello screening sistematico sono:
Si svolge in due fasi:
I bambini in cui è dimostrato un difetto genetico (una o due mutazioni CFTR) saranno sottoposti a un test del sudore entro un mese dalla nascita per determinare il loro stato di portatore malato o eterozigote. Se non viene trovata alcuna mutazione, viene effettuato un controllo della tripsina su D21.
Tutti i programmi di screening ora utilizzano questo test accoppiato TIR-DNA. La ricerca di mutazioni include almeno la mutazione ΔF508 ma molto spesso utilizza kit con 20, 30 o anche 50 mutazioni, che rappresentano più del 90% delle mutazioni esistenti. Questi programmi di screening non sono ancora scolpiti nella pietra e si stanno evolvendo per diventare il più efficaci possibile.
In FranciaLa Francia è stato il primo Paese ad avviare un programma sistematico di screening neonatale alla fine del 2002 , nei primi 3 giorni di vita nell'ospedale di maternità. Tra la fine del 2002 e la fine del 2005 hanno beneficiato di questo programma 2.717.992 neonati. Un IRR elevato è stato riscontrato in 18.610 neonati (0,7% del totale); 18.054 (98% di loro) hanno beneficiato dello screening per le principali mutazioni nel gene CFTR; 3.469 bambini (ovvero 1,3 per 1.000 neonati testati) sono stati indirizzati ad un CRCM (Center for References and Competences for Cystic Fibrosis) perché presentavano 1 o 2 mutazioni (n=2003) o perche' presentavano ipertripsinemia persistente al D21 (n = 1466); Sono state così diagnosticate 621 fibrosi cistica, cioè un'incidenza di 1 su 4.376 nati, molto variabile a seconda delle regioni (da 1/2 749 in Bretagna per la più alta a 1/7 077 nel Midi-Pirenei per la più bassa). Il kit CF30 ha rilevato l'87% delle mutazioni.
Il 26 aprile 2007, il Comitato etico consultivo nazionale francese (CCNE) ha emesso un parere contrario all'informazione dei genitori di bambini eterozigoti :
Le informazioni sull'eterozigosi dovrebbero essere rilasciate solo su richiesta del bambino testato che ha raggiunto l'età fertile, ma sapendo che questi bambini eterozigoti ei loro genitori sono chiamati per un test del sudore, è difficile non rivelare queste informazioni dalla nascita. Allo stesso modo, i genitori di bambini considerati eterozigoti hanno il diritto di mettere in discussione la propria eterozigosi, in particolare nel caso in cui intendano avere figli nell'ambito di un'altra unione.
Screening prenataleViene proposta una diagnosi prenatale e preimpianto se il Comitato genetico determina che una coppia ha un rischio del 25% o del 50 di avere un figlio malato, come nel caso delle coppie eterozigoti già rilevate durante il parto 'un figlio malato. Sempre più frequenti sono anche le richieste di coppie a basso rischio (fratelli di genitori di figli malati).
Nelle coppie eterozigoti, l'analisi del DNA del feto per il rilevamento della mutazione mediante biopsia dei villi coriali può essere eseguita in modo affidabile e precoce a 12 o 13 settimane di amenorrea. Se ciò è impossibile l'analisi molecolare può praticare l' amniocentesi a 18 settimane per la determinazione degli isoenzimi della fosfatasi alcalina nel liquido amniotico . Un livello normale elimina la fibrosi cistica mentre un livello collassato è suggestivo ma non specifico e richiede la realizzazione di un cariotipo .
Un'ostruzione intestinale fetale scoperta casualmente durante un esame ecografico dovrebbe portare alla ricerca di fibrosi cistica, il cui rischio è quindi stimato tra il 2 e il 5%. Questa anomalia può essere rivelata da iperecogenicità o dilatazione intestinale ed è secondaria a varie condizioni come ileo da meconio, atresia del digiuno, sindrome da tappo di meconio, volvolo di meconio o peritonite, che possono essere indicative di fibrosi cistica. Anche la mancanza di visualizzazione della cistifellea durante l'ecografia fetale è considerata un segnale di avvertimento. In questi casi, ai genitori viene offerta una diagnosi prenatale.
Lo screening prenatale di routine per tutte le donne in gravidanza non è stato raccomandato dal Comitato consultivo etico nazionale per le scienze della vita e la salute (CCNE) nel suo parere n . 8325 marzo 2004che ha concluso che “lo screening prenatale è pienamente giustificato in caso di storia familiare o conoscenza di eterozigosi in un membro della coppia, che va incentivato nella fase prematrimoniale o preconcezionale per le famiglie a rischio, che può trovare legittimazione in regioni ad alta prevalenza del gene mutato, ma che, d'altro canto, la sua generalizzazione a un'intera popolazione pone problemi non solo etici, ma anche scientifici, giuridici ed economici. "
Per le gravidanze ad alto rischio di trasmissione di malattie, la diagnosi preimpianto è possibile nelle coppie che necessitano di procreazione medicalmente assistita e nelle quali è stata identificata la mutazione. Questa diagnosi, autorizzata in Francia e negli Stati Uniti, ma non in tutti i paesi, consiste nello studio del DNA raccolto dalle cellule dell'embrione ottenuto dopo la fecondazione in vitro . Vengono trasferiti solo gli embrioni che non sono portatori della mutazione o sono eterozigoti.
Lo scopo della consulenza genetica è valutare il rischio di ricorrenza - di comparsa - della malattia all'interno di una famiglia a rischio. Discende dalla modalità di trasmissione della malattia che è recessiva e non legata al sesso il che implica che il rischio di recidiva è 1 su 4, vale a dire che se due genitori sono portatori eterozigoti di una mutazione patogena del gene CFTR, hanno un rischio del 25% di avere un figlio omozigote malato. Hanno anche 1 possibilità su 4 di avere un bambino sano portatore del gene normale e 1 possibilità su 2 di avere un figlio eterozigote , portatore sano di un solo allele anomalo e non malato.
Rischio per i familiari di un bambino con fibrosi cistica Fratelli di un bambino malatoLa probabilità di essere eterozigoti per i fratelli di un paziente è 2 su 3. È possibile una ricerca di mutazione per specificare lo stato genetico di ciascun membro dei fratelli. Questa ricerca è importante nell'ambito di un progetto genitoriale; se viene rilevato un portatore sano, anche il coniuge può beneficiare di una ricerca di mutazioni per determinare se esiste un rischio.
Discendente di un soggetto con fibrosi cisticaLe donne sono fertili, ma è difficile per loro avere un figlio. Gli uomini sono sterili per atresia bilaterale dei dotti deferenti e dovranno ricorrere a tecniche di riproduzione assistita . Ciascuno dei discendenti di una coppia in cui uno dei membri ha la fibrosi cistica porterà un gene per la malattia, il rischio di ammalarsi - di essere omozigote - dipenderà dallo stato genetico del coniuge del paziente; se non porta alcuna mutazione, il rischio è molto basso (ma possibile nel caso di una rara mutazione non rilevata); se è eterozigote, il rischio sarà di 1 su 2. Lo screening per le mutazioni CFTR in un partner dipenderà dalla sua storia familiare e dalle sue convinzioni religiose e personali.
Screening per portatori eterozigotiPerché il bambino abbia la malattia, entrambi i genitori devono essere portatori di una mutazione nel gene CFTR (portatori eterozigoti sani) o, più raramente, un genitore ha la malattia e l'altro portatore eterozigote sano. Circa due milioni di persone sono portatrici sane di una mutazione del gene CFTR in Francia.
Se entrambi i genitori sono portatori sani di una mutazione nel gene, allora il bambino ha una probabilità su quattro di essere portatore della malattia, se nessuno dei genitori o uno solo è portatore di una mutazione nel gene CFTR, la probabilità che i loro figli non ancora nati abbiano la malattia è estremamente ridotto. L'individuazione di un portatore sano può essere effettuata solo analizzando il suo DNA mediante un test molecolare poiché non presenta alcun sintomo. Per stabilire se i genitori di una coppia sono portatori sani, soprattutto durante la gravidanza, la donna può essere sottoposta a screening (perché è lei che si consulta più spesso), e in caso di test positivo, si può fare un test successivamente su il padre.
Tuttavia, questo metodo non consente l'eradicazione della malattia. Infatti, anche se viene effettuato un test prenatale su entrambi i genitori, e che uno di questi test è negativo, ciò non garantisce che il bambino non avrà la malattia poiché l'analisi del DNA del gene CFTR può dare dei falsi negativi , tutti le mutazioni del gene non sono note (la principale mutazione F508 rappresenta meno del 70% dei casi).
Screening durante la donazione di spermaIn Francia, i genetisti propongono di non sottoporre a screening sistematico i donatori eterozigoti per rimanere nella stessa situazione della procreazione naturale, dove lo screening sistematico non è giustificato.
L' aspettativa di vita dei pazienti dipende dalle possibilità di accesso alle cure e aumenta con il miglioramento delle cure, in particolare delle cure nutrizionali e respiratorie. L'aspettativa di vita dei pazienti è paragonabile in diversi paesi sviluppati, ma non nei paesi in via di sviluppo. In assenza di trattamento, la sopravvivenza media è di 3-5 anni.
In Canada , nel 1959 , l' aspettativa di vita alla nascita era di 4 anni; nel 1977 la vita media - che è l'età che dovrebbe superare metà della popolazione - è di 22,8 anni; nel 1987 aveva 28,8 anni, nel 1997 33 anni e nel 2002 37 anni.
In Francia , i dati del 2005 del Registro francese della fibrosi cistica, basati sullo studio di circa l'80% dei pazienti francesi, indicano per il periodo 2003-2005 un'età media alla morte di 24 anni, un'aspettativa di vita alla nascita 47 e una mediana vita di 46,7 anni. I dati del 2015 del Registro francese della fibrosi cistica indicano un'età media di morte di 34 anni.
Uno studio internazionale ha rilevato che l'età media alla morte è scesa da 8 anni nel 1974 a 21 anni nel 1994 . Negli Stati Uniti , per i bambini nati nel 2006 , l'aspettativa di vita è ora di 36,8 anni, in aumento di 5 anni rispetto al dato del 2002.
La fibrosi cistica colpisce allo stesso modo uomini e donne, ma per ragioni non ancora spiegate, la condizione è spesso più grave nelle donne, con una precedente infezione da Pseudomonas aeruginosa , un coinvolgimento polmonare più grave e disturbi nutrizionali e un'aspettativa di vita più breve rispetto agli uomini.
I progressi nella gestione della fibrosi cistica hanno permesso di migliorare la qualità e l' aspettativa di vita dei pazienti; così in Francia , l' aspettativa di vita alla nascita è aumentata da 7 anni nel 1965 a 47 anni nel 2005.
Gli obiettivi principali della cura sono l'educazione del paziente e della sua famiglia; prevenzione, individuazione e trattamento precoce delle complicanze broncopolmonari, digestive, renali, ORL e ossee; mantenimento della funzione respiratoria e dello stato nutrizionale ottimali, supporto psicologico regolare e miglioramento complessivo della qualità della vita.
Nessun trattamento curativo , farmaco o terapia genica, è attualmente disponibile. Il trattamento proposto è sintomatico, volto ad alleviare i sintomi della malattia, e richiede una gestione multidisciplinare con un buon coordinamento tra vari specialisti come il pediatra, il fisioterapista, il dietologo o lo psicologo. Consiste essenzialmente nella presa in carico del danno respiratorio mediante drenaggio bronchiale e antibiotici, e del danno digestivo e nutrizionale mediante integrazione con estratti pancreatici, vitamine e calorie.
La cura particolarmente pesante ed impegnativa nella fibrosi cistica comporta per il paziente notevoli vincoli che incidono sulla sua qualità di vita e su quella della sua famiglia e che favoriscono una scarsa compliance al trattamento, che può accelerare il decorso deleterio della malattia.
Il trattamento palliativo per il coinvolgimento del tratto respiratorio ha due obiettivi principali: favorire la clearance mucociliare e controllare l'infezione. A tal fine si utilizzano trattamenti di fisioterapia respiratoria, terapia antibiotica, broncodilatatori, antinfiammatori o fluidificanti mucolitici. Nei casi più gravi può essere preso in considerazione un trapianto di polmone o cuore-polmone.
FisioterapiaI bronchi sono spesso bloccati da una stasi di muco e soggetti a infezioni broncopolmonari permanenti. L' obiettivo della fisioterapia è quello di mobilizzare ed evacuare le secrezioni bronchiali, fornendo un effetto benefico immediato ed eventualmente limitando a lungo termine gli effetti dei mediatori proinfiammatori contenuti nelle secrezioni mucopurulente. Consente inoltre un mantenimento complessivo della mobilità articolare e del lavoro muscolare, e permette quindi il mantenimento di un ottimale adattamento allo sforzo.
Inizialmente il fisioterapista pratica tecniche di accelerazione del flusso respiratorio. Inoltre rieduca la tosse in modo che diventi più efficace. Successivamente, il paziente apprenderà le tecniche di drenaggio posturale e di toilette bronchiale che devono essere praticate più volte al giorno. Questo drenaggio bronchiale può essere favorito dall'uso di diluenti o aerosol che aumentano l'idratazione del catarro e ne consentono una migliore mobilizzazione. La fisioterapia è particolarmente impegnativa per i pazienti.
Il fisioterapista utilizza tecniche di fisioterapia respiratoria convenzionali come drenaggio posturale, percussione e vibrazione e tecniche più recenti che utilizzano il controllo del flusso espiratorio, la tosse controllata e l'assistenza strumentale. Sa utilizzare tecniche strumentali quali:
In un neonato sottoposto a screening, la fisioterapia respiratoria quotidiana dovrebbe essere iniziata non appena compare un sintomo respiratorio, con una sessione giornaliera in condizioni stabili e due sessioni giornaliere durante un periodo di riacutizzazione. L'efficacia preventiva della fisioterapia respiratoria nei neonati sottoposti a screening non è stata finora dimostrata.
Terapia antibioticaLe infezioni bronchiali acute o croniche e le superinfezioni che deteriorano progressivamente la funzione respiratoria sono trattate con terapia antibiotica determinata da esami batteriologici. La coltura dell'espettorato ( esame citobatteriologico dell'espettorato ) o dei campioni di sangue (emocoltura) consente di determinare il principale germe coinvolto, di valutare l'entità della colonizzazione e di sapere quali antibiotici saranno efficaci. I germi principali ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia ) sviluppano solitamente e rapidamente resistenza agli antibiotici. Inoltre, i dosaggi raccomandati sono ancora poco definiti e spesso sono superiori a quelli raccomandati nell'autorizzazione all'immissione in commercio del prodotto. Non è quindi raro che venga utilizzata una doppia terapia antibiotica endovenosa, che può essere accompagnata da una terapia antibiotica di mantenimento per via inalatoria. Gli aerosol antibiotici devono essere eseguiti dopo il decluttering e la somministrazione di beta-2-mimetici e rhDNasi.
Vengono generalmente utilizzati:
Per quanto riguarda la strategia terapeutica da adottare nei confronti delle principali infezioni, nel 2002 la Società Pediatrica Francese ha dato le seguenti raccomandazioni:
I farmaci mucolitici (espettoranti o diluenti bronchiali) possono essere utilizzati per rendere il muco meno viscoso e facilitarne l'evacuazione.
La RhDNase, o dornase alfa (Pulmozyme®) è una desossiribonucleasi umana ricombinante, simile all'enzima umano che idrolizza il DNA extracellulare. Agisce in 30 minuti scindendo il DNA dei componenti del muco, che diminuisce la viscosità e che facilita la clearance associata alla tosse. La sua somministrazione migliora la funzione respiratoria e diminuisce il numero di riacutizzazioni che richiedono una terapia antibiotica. La sua efficacia clinica è incoerente e scompare rapidamente dopo l'interruzione del trattamento. È indicato nei pazienti di età superiore ai 5 anni con una FVC maggiore o uguale al 40% di quella teorica. Viene somministrato in ragione di 1 o 2 nebulizzazioni al giorno che devono essere precedute da drenaggio bronchiale prossimale e seguite da una seduta di fisioterapia respiratoria.
BroncodilatatoriNon ci sono prove sufficienti del beneficio dei broncodilatatori nella fibrosi cistica per raccomandare la loro prescrizione di routine. Gli anticolinergici non sono raccomandati perché non hanno dimostrato efficacia e hanno anche un effetto deleterio. I beta-2-agonisti possono essere utilizzati durante periodi di esacerbazioni a lungo termine in tempi di stabilità prima dell'inizio della terapia fisica.
Terapia con corticosteroidiIl corticosteroide per via orale è indicato se non vi è miglioramento al 14 ° giorno di un ciclo di antibiotici prescritti nel contesto di una riacutizzazione. Dovrebbe essere di breve durata, non superiore alle due settimane, a causa degli effetti deleteri sul controllo glicemico e sulla crescita nonché il rischio di favorire l'insorgere di colonizzazioni da Pseudomonas aeruginosa.
La terapia con corticosteroidi per via inalatoria non è raccomandata come prescrizione sistematica in assenza di studi sufficienti. È indicato in presenza di asma associata.
OssigenoterapiaNella fase di insufficienza respiratoria cronica, può essere necessaria l' ossigenoterapia (transitoria, ambulatoriale oa lungo termine) o la ventilazione non invasiva .
Trapianto di polmoneI pazienti con fibrosi cistica sono stati inizialmente considerati scarsi candidati per il trapianto di polmone, in particolare a causa della superinfezione batterica cronica delle vie aeree e del loro precario stato nutrizionale. Il primo trapianto cuore-polmone in un paziente con fibrosi cistica è stato eseguito nel 1984 e tra quella data e il 2003 sono stati eseguiti più di 700 trapianti di polmone in questa indicazione. Nel 1999, un comitato di esperti ha pubblicato una conferenza di consenso sul trapianto di polmone nelle persone con fibrosi cistica e ha concluso che nei pazienti con fibrosi cistica con insufficienza respiratoria avanzata, il trapianto di polmone è una valida opzione terapeutica.
Quando è presente una grave malattia delle vie respiratorie, caratterizzata clinicamente da insufficienza respiratoria avanzata, il trapianto di polmone (o cuore-polmone in alcuni casi) ripristina la corretta funzionalità polmonare e prolunga la vita del paziente ma permette di non curare la malattia.
La tecnica di riferimento è il trapianto bipolmonare ei suoi risultati e complicanze sono paragonabili a quelli osservati in altre indicazioni. La maggior parte dei pazienti riceve successivamente una terapia immunosoppressiva tripla per tutta la vita. A breve termine la principale complicanza è l'infezione del trapianto, a medio e lungo termine è il rigetto cronico del trapianto di polmone che si manifesta come una bronchiolite obliterante. La sopravvivenza dopo il trapianto di polmone è di circa il 70% a 1 anno, il 45% a 5 anni e il 15% a 10 anni, numeri che migliorano lentamente nel corso degli anni.
Un team di Los Angeles sta eseguendo trapianti di due lobi polmonari con buoni risultati da donatori viventi della stessa famiglia o non imparentati.
Sistema otorinolaringoiatricoIl coinvolgimento otorinolaringoiatrico è quasi costante nella fibrosi cistica, inclusa la sinusite cronica e la poliposi nasale . Non c'è consenso sul trattamento di questi disturbi. L'intervento chirurgico generalmente proposto di fronte alla poliposi non impedisce una recidiva precoce (mediamente a 4 anni). La chirurgia endoscopica si è quindi sviluppata per migliorare le conseguenze postoperatorie. La terapia antibiotica per instillazione locale, associata all'endoscopia, ridurrebbe anche la ricorrenza della sinusite e la necessità di interventi chirurgici convenzionali.
Alcuni antibiotici, e in particolare gli aminoglicosidi utilizzati nella lotta contro la superinfezione delle vie aeree da P. aeruginosa, hanno tossicità dose-dipendente sul rene e sull'orecchio interno ( ototossicità ) e possono causare effetti collaterali come la perdita o la perdita totale dell'udito . L'insorgenza dell'ipoacusia in questi pazienti deve essere rilevata precocemente mediante un regolare monitoraggio audiometrico .
Cura nutrizionale e digestivaLa gestione della denutrizione, delle manifestazioni digestive ed epatobiliari, nonché del diabete, sono inseparabili dalla gestione delle manifestazioni polmonari perché ciascuno di questi attacchi contribuisce alla morbilità e mortalità della malattia e può peggiorare la malattia polmonare.
NutrizioneLa frequenza della malnutrizione è importante nella fibrosi cistica, qualunque sia lo stadio progressivo, e varia secondo gli studi dal 15 al 44% dei pazienti. Sembra che un significativo deficit nutrizionale sia mal colmato in seguito, il che è a favore di un trattamento precoce della denutrizione. Nella fibrosi cistica, la denutrizione è dovuta sia a una ridotta assunzione (anoressia, disturbi digestivi, diete eccessivamente restrittive, disturbi alimentari) sia a un aumento delle perdite (insufficienza pancreatica, insufficienza intestinale e perdita di sudore e aumento della perdita di sangue) dispendio energetico a riposo). Anche se non esistono studi prospettici controllati su larga scala sull'argomento, sembra che la malnutrizione aggravi notevolmente la malattia. Per questi motivi è necessario effettuare una valutazione dello stato nutrizionale al momento dello screening, quindi ad intervalli regolari, mediante valutazione dei parametri clinici, stima del bilancio energetico, valutazione dei principali parametri plasmatici e studio dell'osso stato minerale.
Nei neonati sottoposti a screening alla nascita, l' allattamento al seno può essere raccomandato se la crescita è normale. In quelli con insufficienza pancreatica senza rompere le curve di crescita, le formule di latte convenzionali sembrano abbastanza adatte, scegliendo quelle con il più alto contenuto di sodio. La diversificazione alimentare avviene come nei bambini normali, intorno al 5 ° - 6 ° mese.
Su base giornaliera, l'apporto energetico dovrebbe essere leggermente superiore alla Dose Giornaliera Raccomandata (RDI), nell'ordine del 100-110%, che di solito è sufficiente per mantenere uno stato nutrizionale normale. Assunzioni energetiche più elevate, nell'ordine del 120-150% della RDI, sono spesso inutili o difficili da raggiungere per via orale. Per mantenere una buona crescita di peso, la maggior parte dei pazienti richiede meno del 120% della RDI e solo una minoranza ne richiede più del 120%, o anche più del 150%. Per garantire un apporto energetico maggiore della RDI, si consiglia una dieta ricca di calorie da carboidrati, ma non c'è consenso sui valori ottimali. Le abitudini alimentari e il gusto del bambino devono essere orientati precocemente verso prodotti ad alto valore energetico (latticini, formaggi e zuccheri lenti). Il beneficio degli integratori iperenergetici in assenza di malnutrizione non è stato dimostrato. L'intervento di un dietologo è fondamentale e deve essere precoce e regolare.
Per gestire l'insufficienza pancreatica esocrina (che porta al malassorbimento dei lipidi, ma anche dei carboidrati e delle vitamine liposolubili), vengono utilizzati estratti pancreatici gastroresistenti che devono essere assunti all'inizio di ogni pasto. Le dosi consigliate sono espresse in unità di lipasi (UL), variano in base all'età del paziente e devono essere adattate a ciascun caso. Per una dieta normale, sono nei neonati da 2.000 a 4.000 UL per 120 ml di latte, nei bambini 1.000 UL/kg/pasto o 500 UL/kg/snack , senza superare 100.000 UL/giorno , e negli adolescenti e adulti di 250.000 UL / giorno massimo.
Inoltre, altri punti a cui prestare attenzione:
In caso di deterioramento dello stato nutrizionale, viene generalmente offerta un'assistenza nutrizionale, senza che sia stato chiaramente dimostrato il suo beneficio sullo stato nutrizionale e respiratorio. È basato su:
Il peggioramento del danno respiratorio è correlato a quello della compromissione del metabolismo dei carboidrati e la terapia insulinica migliora i parametri respiratori e nutrizionali. Inoltre, con l'allungamento dell'aspettativa di vita dei pazienti con fibrosi cistica, compaiono le complicanze microangiopatiche che solitamente si riscontrano nel diabete. Ecco perché qualsiasi iperglicemia (nella fase del diabete o anche dell'intolleranza al glucosio) deve essere curata precocemente.
Il trattamento dovrebbe favorire la terapia insulinica, che è l'unica ad aver dimostrato un effetto positivo a livello nutrizionale, respiratorio e infettivo. Gli antidiabetici orali (OAD) sono possibili nelle forme precoci e nel diabete asintomatico, oppure la terapia insulinica viene rifiutata dal paziente. Per gli ADO possono essere utilizzati solo secretagoghi dell'insulina ( sulfonamidi come glimepiride o glinidi come repaglinide o nateglinide). Per quanto riguarda la scelta dell'insulina e del regime di terapia insulinica, viene effettuata tenendo conto dello stile di vita del paziente e della compliance al trattamento.
Gestione della compromissione epatobiliareIl coinvolgimento del fegato e dei dotti biliari nella fibrosi cistica può essere pericoloso per la vita e dovrebbe essere rilevato dalla nascita mediante esami di laboratorio ed ecografia. Circa il 15-20% dei pazienti sviluppa un danno epatobiliare e questa frequenza aumenta notevolmente nell'adolescenza. Il trattamento del danno epatobiliare si basa sull'acido ursodesossicolico (AUDC) che aumenta la secrezione biliare e protegge gli epatociti e deve essere introdotto precocemente. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata anche alla potenziale tossicità gastrica ed epatica di alcuni farmaci. Le complicanze della cirrosi sono pericolose per la vita e l' ipertensione portale (PT) deve essere controllata mediante tecniche endoscopiche, shunt radiologici o chirurgici o persino trapianto di fegato.
L' ivacaftor (Kalydeco), approvato nel 2012, è su pazienti con mutazione G551D e potenzia l'attività della proteina CFTR . Altre molecole influenzano la quantità di questa proteina sulla superficie cellulare. Questi sono il lumacaftor e il tezacaftor . Questi due tipi di farmaci possono essere usati in combinazione. Consentono quindi la riduzione degli attacchi di esacerbazione e dei sintomi respiratori. La tripla terapia elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor , nota come trikafta, è stata approvata dalla FDA nel 2019 per la mutazione f508del, la più comune. Il prezzo pubblicizzato è di $ 311.000 all'anno.
Tutte le vaccinazioni del programma di vaccinazione corrente (difterite, tetano, poliomielite, pertosse acellulare, Haemophilus influenzae di tipo B, pneumococco, l'epatite B, morbillo-parotite-rosolia) sono raccomandati, come lo sono i vaccini contro l'epatite A e l'influenza.
I pazienti con fibrosi cistica dovrebbero avere una buona idratazione e un'integrazione di sale durante i periodi di stress e caldo. L'ondata di caldo diagosto 2003 in Francia si è assistito all'aumento del numero di casi di disidratazione nella popolazione dei malati di fibrosi cistica.
E ' fortemente consigliata la pratica di una regolare attività fisica o sportiva adattata alle capacità respiratorie. Un picco di VO2 elevato sarebbe associato a una migliore sopravvivenza. L'attività fisica regolare, in particolare attraverso un programma di riabilitazione respiratoria , ridurrebbe il progressivo peggioramento della compromissione della funzionalità polmonare, migliorerebbe la forma fisica aerobica, fornirebbe benessere psicologico e migliorerebbe la forma fisica, aumentare la qualità della vita e la forza muscolare dei pazienti. Non esiste ancora una standardizzazione dei programmi di allenamento sportivo nella fibrosi cistica e ulteriori studi devono essere condotti per convalidare più saldamente gli effetti benefici dello sport su questi pazienti e per determinare meglio la natura dell'allenamento e in particolare la distribuzione dell'attività aerobica e esercizi di resistenza
Per tutti i pazienti con fibrosi cistica (in qualsiasi forma): al fine di mantenere un ambiente respiratorio di buona qualità, dovrebbe essere evitato il fumo attivo o passivo, dovrebbero essere evitate le occupazioni rischiose, dovrebbero essere ridotti i rischi allergenici e l'assistenza all'infanzia preferita individuale piuttosto che collettiva.
Occorre inoltre promuovere, attraverso lo sviluppo di un progetto individualizzato, l'integrazione scolastica e poi professionale. L'intervento dell'assistente sociale e dello psicologo deve consentire di affrontare le diverse difficoltà.
Breathing Games è un Canadian Health Commons ad accesso aperto che distribuisce giochi e materiali rilasciati con licenze open source e copyleft per promuovere la salute respiratoria e prevenire l'asma, la fibrosi cistica/fibrosi cistica e altre malattie respiratorie croniche.
I disturbi del ciclo sono frequenti nei casi di grave compromissione legata ai disturbi nutrizionali della malattia più che alla malattia stessa.
Sebbene il muco cervicale sia più denso in queste donne, la loro fertilità sembra essere poco compromessa. La contraccezione orale è possibile nonostante una diminuzione dell'assorbimento degli steroidi sessuali che sono liposolubili in questi pazienti il cui assorbimento dei grassi è disturbato.
Durante il trattamento antibiotico per via endovenosa sono desiderabili contraccettivi aggiuntivi.
La prima gravidanza a termine in una donna con fibrosi cistica è stata descritta nel 1960 , quando la sopravvivenza mediana era di soli 10 anni. La paziente è morta sei settimane dopo il parto ei medici hanno concluso che la malattia era gravemente aggravata dalla gravidanza. Da allora, gli studi hanno dimostrato che la gravidanza poteva essere considerata senza troppi rischi nelle donne con una buona funzionalità polmonare.
Con il miglioramento della qualità e dell'aspettativa di vita delle pazienti, le gravidanze sono sempre più numerose. Nel 1992, il 4% delle donne con fibrosi cistica negli Stati Uniti era incinta. La gravidanza dovrebbe essere pianificata e la ricerca delle mutazioni più frequenti dovrebbe essere fatta nel futuro padre. La diagnosi mediante campionamento del corion viene fatta se il padre è portatore di una mutazione poiché il feto ha un rischio in due di essere affetto in questo caso.
In caso di gravi danni, la donna deve essere avvertita di un possibile decesso durante la gravidanza o nel periodo postpartum. L'anestesia generale è complicata dal coinvolgimento dei polmoni. Tuttavia, i dati disponibili sugli esatti rischi di gravidanza in una donna con fibrosi cistica sono deboli. Una riduzione del 60% del volume espiratorio forzato dovrebbe essere una controindicazione assoluta alla gravidanza.
Sebbene le gravidanze siano proseguite senza complicazioni dopo il trapianto cuore-polmone, non sono raccomandate a causa dell'aumento del rigetto del trapianto e per i rischi teratogeni dei farmaci antirigetto.
La Francia ha organizzato la sua assistenza per i pazienti con fibrosi cistica attorno a strutture specializzate, risorse per la fibrosi cistica e centri di competenza . Creato dalla circolare n o 50222 ottobre 2001, questi centri si sviluppano in strutture ospedaliere. Il loro ruolo è quello di coordinare le cure erogate ai pazienti, formare operatori sanitari, organizzare screening, annunci di diagnosi, supportare la ricerca sulla malattia e valutare tutto ciò che ruota attorno alla malattia e al suo supporto. Il suo lavoro si sviluppa con la partecipazione attiva di associazioni di pazienti, famiglie e pazienti.
Associazioni per il controllo delle malattieLa missione delle associazioni di pazienti è incoraggiare la ricerca, aiutare quotidianamente i pazienti e le loro famiglie e formare gli operatori sanitari. In Francia, associazioni come Vaincre la mucoviscidose (organizzatrice, in particolare, delle virade della speranza ) mirano a migliorare la qualità delle cure e la qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie. Più di recente, l' associazione Grégory Lemarchal , che prende il nome dal vincitore di Star Academy 4 o anche del telethon, ha dato una spinta mediatica alla malattia. L'associazione Cystic Fibrosis Innovation è all'origine di un programma di ricerca “Meveol” che ha ottenuto la designazione di farmaco orfano in Europa e negli Stati Uniti.
Oltre al supporto per la ricerca e lo sviluppo di farmaci per la fibrosi cistica, la US Cystic Fibrosis Foundation aiuta a finanziare una rete nazionale di oltre 115 centri di assistenza specializzati dedicati al trattamento delle persone con fibrosi cistica.
Molti paesi in cui la malattia è diffusa hanno un'associazione per aiutare i malati.
IndennizzoIn Francia, la fibrosi cistica è una malattia che dà diritto a cure mediche a lungo termine dal 1987 (ALD n° 18). L'ente previdenziale stima in media 21.500 euro il costo annuo delle cure rimborsate per ogni malato di fibrosi cistica, ovvero più di 110 milioni di euro per tutti i pazienti. Nel 2004, per quanto riguarda le voci di spesa, primeggiano i farmaci con 8.000 euro (37%), davanti ai ricoveri con 7.300 euro (34%), i dispositivi medici (aerosol, ossigenoterapia, tisane e alcuni nutrienti) con 2.300 euro (11%), fisioterapia con 2.200 euro (10%) e infine assistenza infermieristica con 900 euro. I costi del trattamento variano a seconda dello stadio della malattia. Così, la metà dei pazienti ha una spesa annua inferiore a 12.356 euro, che rappresenta solo il 10,8% della spesa, mentre per il 10% dei pazienti le spese ammontano a più di 51.200 euro.
Nel 1996, in California, un piccolo studio su una popolazione di sottoscrittori con assicurazione medica, stimava il costo delle cure per i pazienti con fibrosi cistica in media a $ 13.300 con differenze che andavano da $ 6.200 per pazienti con poca malattia e fino a $ 43.300 per le forme più gravi della malattia.
Lo studio delle variazioni dei costi delle cure mediche ha permesso di individuare fattori che predispongono a cure più costose. Uno studio su pazienti della provincia di Alberta ha rilevato che età, sesso, uso di rhDNAsi e infezioni da Pseudomonas e Burkholderia sono fattori determinanti che aumentano i costi del trattamento.
Organizzazione accademicaIn Francia, sotto l'egida della Società Pediatrica Francese (SFP) e dell'Haute Autorité de santé (HAS), nel 2002 sono state pubblicate raccomandazioni per l'uso degli operatori sanitari, relative ai polmoni e ai polmoni. e dall'altro sull'aspetto nutrizionale, gastroenterologico e metabolico.
La European Cystic Fibrosis Society è composta da medici coinvolti nella gestione della malattia ed è stata costituita dalla fine degli anni '60 e pubblica una rivista scientifica interamente dedicata a questo argomento, The Journal of cystic fibrosis . Pubblica inoltre raccomandazioni sui vari aspetti della gestione della malattia.
La terapia fagica viene utilizzata di routine in Russia e Georgia per i pazienti con infezioni polmonari. È stato ampiamente utilizzato anche in Francia fino agli anni '80 quando è stato definitivamente soppiantato dalla terapia antibiotica.
La terapia fagica sembra essere una via da seguire per la resistenza aggravata della fibrosi cistica agli antibiotici, sia da parte di Pseudomonas aeruginosa che da Burkholderia cepacia . Nelmaggio 2019, un team internazionale dell'Università di Pittsburgh ha curato con successo un paziente ricoverato a Londra affetto da fibrosi cistica e un'infezione generalizzata da Mycobacterium abscessus , utilizzando un cocktail di fagi geneticamente modificati somministrati per via endovenosa.
L' ANSM ha deciso di autorizzare l'uso della fagica previo rilascio di un'Autorizzazione Temporanea d'Uso Nominativo (ATUn) rilasciata caso per caso dall'ANSM . È specificato dall'ANSM che solo due batteri, corrispondenti al batteriofago che si sviluppa nella società Pherecydes, potrebbero essere trattati in questo contesto.
Uno degli obiettivi essenziali per far avanzare la ricerca sulla fibrosi cistica è la creazione di un modello animale che consenta una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici della malattia, l'identificazione di geni e fattori ambientali che modificano la gravità del fenotipo, la sperimentazione di nuove strategie farmacologiche modificando la gravità della malattia e lo studio di protocolli di terapia genica correttivi del fallimento del trasporto ionico.
Nel 1992, appena tre anni dopo la scoperta del gene CFTR, è stato creato il primo topo "knockout" per CFTR mediante targeting genetico; presenta allo stato omozigote molti sintomi comuni ai giovani pazienti umani, come infertilità, ileo da meconio, alterazioni delle ghiandole mucose e sierose e ostruzioni delle strutture ghiandolari, che portano alla morte per ostruzione intestinale prima dei 40 giorni di vita. Successivamente, sono stati descritti molti altri modelli murini che sono stati geneticamente modificati in modo da causare una completa assenza di espressione di CFTR o l'espressione di un CFTR mutato. Questi modelli animali avevano somiglianze, ma anche differenze con le malattie umane: così la maggior parte delle anomalie sviluppate nel trasporto ionico e nei sintomi digestivi simili a quelli umani, ma non mostravano le caratteristiche lesioni polmonari riscontrate nei pazienti umani, così che l'attacco digestivo era generalmente fatale per loro. Per aggirare questa assenza di fenotipia respiratoria, sono stati creati modelli murini diversamente sensibili ad alcuni patogeni respiratori, che consentono di dimostrare una maggiore suscettibilità a questi patogeni nei topi carenti di CFTR. Tuttavia, questi modelli erano insoddisfacenti perché non riproducevano le manifestazioni di malattie polmonari nell'uomo.
Dopo 15 anni di ricerca per un modello animale per studiare la fisiopatologia del coinvolgimento polmonare nella fibrosi cistica, Mall et al. ha descritto nel 2004 un nuovo modello murino che mostrava un fenotipo respiratorio molto simile a quello riscontrato nella fibrosi cistica nell'uomo. Per creare questo modello si sono basati sulla sovraespressione del canale Na + ENaC controllato da CFTR e non sulla carenza di CFTR. Il loro modello implica che è l'alterazione della clearance mucociliare che causa l'infiammazione bronchiale e che questa precede l'infezione cronica, il che rende possibile considerare nuove strade di ricerca terapeutica cercando di correggere il difetto di regolazione dei flussi transepiteliali di sodio.
Essendo la fibrosi cistica una malattia monogenetica, cioè che coinvolge un solo gene, è naturale che siano nate grandi speranze di cura con la comparsa del concetto di terapia genica . Le analisi della quantità di RNA messaggero (mRNA) nelle cellule sane hanno rivelato un numero estremamente basso di mRNA codificanti CFTR, compreso tra due e tre copie per cellula. In teoria, anche con una velocità di trasferimento molto bassa, sarebbe possibile ripristinare la normale funzione secretoria nelle cellule polmonari fornendo una o due copie del gene sano integrate in un vettore. Quando la funzione viene ripristinata, il muco dovrebbe assottigliarsi e consentire una clearance mucocillare soddisfacente. Questo perché le infezioni da patogeni del tratto polmonare e la conseguente infiammazione sono una delle cause della perdita della funzione respiratoria.
Il vettore scelto è stato l' adenovirus perché infetta selettivamente le cellule polmonari. Un'infusione di virus trasformati viene effettuata direttamente nei bronchi del paziente. Nonostante un principio relativamente semplice, la terapia genica si imbatte in diversi punti. Il sistema immunitario del paziente combatte contro il vettore adenovirale e lo distrugge. Inoltre, le cellule che hanno integrato il transgene esprimono proteine virali e vengono quindi identificate e quindi eliminate dal sistema immunitario cellulare. A causa della presenza di muco bronchiale denso, la penetrazione dell'adenovirus nelle cellule bersaglio è notevolmente rallentata. Inoltre, il transgene non è integrato in modo permanente nelle cellule bersaglio e viene eliminato abbastanza rapidamente.
Terapia proteicaLa conoscenza dei meccanismi fisiopatologici nella fibrosi cistica lascia la possibilità di un trattamento farmacologico mirato ad intervenire per superare il loro fallimento.
Attivazione della proteina CFTRMolte molecole sembrano poter intervenire nella maturazione della proteina ΔF508-CFTR e prevenire il suo blocco prematuro da parte dell'apparato di Golgi , aumentando così il numero di molecole transmembrana CFTR che raggiungono la parete apicale delle cellule ciliate e fornendo un lavoro di trasferimento del cloro. .
Tra questi, ci sono stati test con butirrato e suoi composti; in vitro, alte concentrazioni di glicerolo o trimetilammina N-ossido, mioinositolo e taurina possono neutralizzare parzialmente il difetto nel trasferimento della proteina ΔF508 CFTR alla superficie della membrana.
Miglustat è stato testato dal settembre 2007 in uno studio clinico di livello II come inibitore dell'enzima glicosilazione della proteina F508del-CFTR. La glicosilazione provocando una degradazione accelerata della proteina da parte del reticolo endoplasmatico , la sua inibizione permette al CFTR, anche mutato, di svolgere le sue funzioni sulla membrana apicale della cellula ciliata.
Attivazione di vie di secrezione alternativeDi fronte al fallimento della terapia genica si considerano altre strategie terapeutiche; uno di questi è l'attivazione di vie secretorie sane.
Il canale del cloro CFTR non è l'unico canale del cloruro apicale presente negli epiteli . L'idea alla base di questa strategia terapeutica è quella di attivare con l'ausilio di farmaci specifici i canali già presenti nella membrana apicale. Gli studi sono resi difficili dalla difficoltà di ottenere un epitelio polmonare funzionante. Questo è il motivo per cui la maggior parte del lavoro viene eseguita sull'epitelio del colon , un altro epitelio che mostra una secrezione di cloruro di sodio cAMP- dipendente . Utilizzando questo strumento, i ricercatori hanno descritto diversi percorsi alternativi. Tra questi c'è il tentativo di attivare la secrezione di cloruro di calcio calcio-dipendente attivando i canali purinergici P2X utilizzando l' ATP . Il trattamento testato consisteva quindi nell'iniezione, mediante inalatore, di un agonista del recettore purinergico P2X. Il legame dell'agonista a questi recettori provoca un aumento del calcio intracellulare, calcio che attiverà la secrezione di cloruro di calcio attivando un canale apicale del cloruro calcio-dipendente. A differenza della secrezione di calcio che passa attraverso CFTR, la secrezione così indotta non è sostenuta ma transitoria, fenomeni di feedback che bloccano piuttosto rapidamente l'attivazione di questa via.
Nome | Nascita e morte | Appunti | Riferimento |
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Lisa Bentley | (1968 -) | Ironman triatleta canadese. | - ( Lisa Bentley ) |
Christopher Davis | (1978 -) | Ex giocatore di cricket dei Southern Redbacks e attuale allenatore del Melbourne Cricket Club. | - ( in (in) ) |
Bob Flanagan | (1952 - 1996) | Scrittore , poeta , artista performativo e comico americano . | - ( Bob Flanagan ) |
Nolan gottlieb | (1982 -) | Ex giocatore di basket della NCAA della Anderson University e attuale assistente allenatore dello stesso club. | - ( Nolan Gottlieb ) |
Gregory Lemarchal | (1983 - 2007) | Cantante francese, vincitore della quarta stagione di Star Academy . | |
Alice Martineau | (1972 - 2003) | Cantante e modella britannica. | - ( Alice Martineau ) |
Andrew Simmons | (1984 -) | lottatore britannico. | - ( Andrea Simmons ) |
Bill Williams | (1960 - 1998) | Sviluppatore informatico. | - ( Bill Williams (creatore di videogiochi) ) |
Claire Wineland | (1997-2018) | attivista americano | (en-US) " Board of Directors - Claire's Place Foundation " , su clairplacefoundation.org (consultato il 10 marzo 2018 ) |
Alcuni scienziati polacchi, sulla base di fatti della vita di Frédéric Chopin , sospettano che quest'ultimo sia morto di fibrosi cistica e non di tubercolosi come suggerisce l'attuale tesi. Tuttavia, il governo polacco ha rifiutato l'analisi del DNA del cuore del pianista attualmente custodito in una chiesa di Varsavia .