Fattore di necrosi tumorale α | ||
Struttura cristallina del TNF α umano ( PDB 1TNF ) | ||
Caratteristiche principali | ||
---|---|---|
Nome approvato | Fattore di necrosi tumorale | |
Simbolo | TNF | |
Sinonimi | TNF α, cachectina, TNFSF2 | |
Homo sapiens | ||
Locus | 6 p 21.33 | |
Peso molecolare | 25 644 Da | |
Numero di residui | 233 amminoacidi | |
Entra | 7124 | |
HUGO | 11892 | |
OMIM | 191160 | |
UniProt | P01375 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000594.3 | |
RefSeq ( proteina ) | NP_000585.2 | |
Insieme | ENSG00000232810 | |
PDB | 1A8M , 1TNF , 2AZ5 , 2E7A , 2tun , 2ZJC , 2ZPX , 3ALQ , 3IT8 , 3L9J , 3WD5 , 4G3Y , 4TSV , 4TWT , 4Y6O , 5M2I , 5M2J , 5M2M , 5MU8 , 5TSW , 5UUI , 5WUX , 5YOY | |
GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega | ||
Collegamenti accessibili da GeneCards e HUGO . |
Il fattore di necrosi tumorale o TNF (di inglese : tumorali fattori di necrosi ) formano una superfamiglia di proteine chiamato TNF superfamily , membro cui tipo è il TNF-α , noto anche come cachessina o cachexine . Queste sono proteine transmembrana che esibiscono un dominio omologo chiamato TNF . Il termine "fattore di necrosi tumorale" senza ulteriore precisione si riferisce generalmente solo al TNF α , una citochina importante coinvolta nell'infiammazione sistemica e nella reazione di fase acuta , che verrà sviluppata in questo articolo; altri membri della famiglia TNF hanno anche altri nomi, come TNF β , che non è altro che linfotossina α .
Il TNF α è prodotto prevalentemente dai macrofagi attivati, ma può anche essere prodotto da molti altri tipi di cellule , come le cellule T helper , le cellule NK , i neutrofili , gli eosinofili , i mastociti ei neuroni . Ha principalmente un ruolo regolatore per i leucociti . La sua azione nell'organismo innesca febbre , apoptosi , cachessia , infiammazione , per combattere la carcinogenesi e la replicazione virale oltre che per rispondere alla sepsi attivando le cellule che producono interleuchina 1 e interleuchina.6 . L'interruzione della produzione di TNF α è stata implicata in una serie di malattie umane come il morbo di Alzheimer , il cancro , la depressione , la psoriasi e la malattia infiammatoria intestinale cronica (IBD). Sebbene controversi, alcuni studi relativi alla depressione e all'IBD collegano queste condizioni a livelli elevati di TNF.
Il TNFa è stato isolato nel 1975 da Carswell et al. sotto forma di un fattore solubile rilasciato dalle cellule dell'ospite che ha causato la necrosi di un tumore trapiantato, "Meth A sarcoma". Sebbene il TNFα non provochi necrosi in alcuni tumori, può stimolare la crescita di altri. In questo senso, il suo nome è alquanto offensivo.
Il gene umano TNF α è stato clonato nel 1985. Si trova sul cromosoma 6 in posizione 6p21.3, si estende su circa 3 kilobasi e contiene quattro esoni . L'ultimo esone ha somiglianze con la linfotossina α , chiamata anche TNF β . Area 3'-UTR del mRNA del TNF-α contiene un ricco elemento (en) ( AER ).
Il TNF α è prodotto come proteina transmembrana inizialmente lunga 233 residui di amminoacidi che formano omotrimeri stabili. I TNF omotrimerici solubili in citochine vengono rilasciati da questa membrana di forma mediante clivaggio proteolitico sotto l'azione di una metalloproteinasi , l'enzima di conversione del TNF α , chiamato TACE o ADAM17 (en) . I TNF trimerici solubili da 51 kDa tendono a dissociarsi a concentrazioni inferiori a una nanomole per litro , provocando la perdita di attività biologica. La forma secreta di TNF umano adotta una forma piramidale con una massa di circa 17 kDa. La membrana e le forme secrete sono biologicamente attive, ma i rispettivi ruoli di ciascuna di esse rimangono dibattuti; queste due forme presentano tuttavia sia funzioni distinte che funzioni comuni.
Il TNF α fa parte di un gruppo di numerose citochine coinvolte nell'infiammazione, nella fase acuta della reazione e nell'infiammazione cronica. È una glicoproteina di 185 aminoacidi , ottenuta per scissione di un precursore di 212 aminoacidi che si trova sulla superficie dei macrofagi o dei fibroblasti . Alcune cellule secernono isoforme più o meno lunghe. Il gene TNFα si trova sul cromosoma umano 6 (a 6p21).
La struttura del TNF α è costituita da due fogli β antiparalleli . Dei ponti disolfuro stabilizzano la struttura, ma non sono necessari per l'attività biologica.
L' estremità C-terminale è all'interno del foglio mentre l' estremità N-terminale è libera all'esterno.
Esistono due forme di TNF α: una forma solubile e una forma legata alla membrana. Queste due forme sono attive ma hanno affinità differenti per i recettori di membrana per il TNF (TNFR-1 e TNFR-2). Sono inoltre presenti recettori solubili, o circolanti, che hanno un ruolo di esca ( esca ), entrando in competizione con i recettori di membrana e riducendo così l'attività biologica del TNF α .
Il legame dei TNF ai recettori (TNFR 1 e 2) può portare ad almeno tre eventi:
Il legame a TFNR1 consente la formazione di un complesso con TRADD , RIP1 e TRAF2 , tutti consentendo l'attivazione di NF-κB .
Il TNFα viene rilasciato dai leucociti , dall'endotelio e da altri tessuti generalmente in risposta a lesioni e / o durante l' infezione . Il suo rilascio è stimolato da molti altri mediatori, come l' interleuchina 1 o l' endotossina batterica . Ha diverse azioni su vari organi e sistemi, solitamente in collaborazione con le interleuchine 1 e 6 :
Un aumento locale della concentrazione di TNF è una delle cause dei segni cardinali di infiammazione: Rubor (arrossamento, eritema ), Calor (calore, a causa di vasodilatazione ), tumore (gonfiore, edema ), Dolor (dolore).
Il reclutamento e l'attivazione di macrofagi e linfociti da parte del TNF nel sito dell'infiammazione locale aiuta a contenere ed eliminare i patogeni che sono entrati in un tessuto. Tuttavia, in caso di infezione sistemica ( sepsi ) , il TNF-α può essere secreto eccessivamente a seguito della massiccia presenza di agenti infettivi nei tessuti e / o nel sangue. L'azione locale (ad esempio vasocostrizione dei capillari sanguigni in prossimità di un luogo di infezione) si diffonde quindi a tutto l'organismo. Ciò si traduce in shock, con coagulazione intravascolare disseminata , fallimento di diversi organi nobili, che può portare alla morte.
Dall'inizio degli anni '90 e grazie al lavoro di Jan Vilcek e del suo gruppo presso la New York University School of Medicine , l' inibizione del TNFα da parte di un anticorpo monoclonale , come infliximab (Remicade®) o adalimumab (Humira®), o una proteina chimerizzato con il recettore solubile del TNF (chiamato anche immunoadesina ), come l' etanercept (Enbrel®), fa parte dell'arsenale terapeutico attualmente disponibile in molte malattie infiammatorie autoimmuni o croniche come l'artrite reumatoide (RA), la spondilite anchilosante (AS), il morbo di Crohn malattia , colite ulcerosa e psoriasi . Inibendo il TNFα, questi farmaci inibiscono la risposta infiammatoria che è la principale causa delle manifestazioni cliniche di queste patologie. Sono in corso studi clinici sull'efficacia di questi farmaci sull'idrosadenite suppurativa (malattia di Verneuil). Nel 2010 un quarto inibitore del TNF, certolizumab pegol , è stato approvato per uso umano (Cimzia®).
Questi trattamenti sono immunosoppressivi e possono aumentare il rischio di contrarre la tubercolosi o la riattivazione di infezioni latenti.
Il TNF, oi suoi effetti, possono anche essere inibiti in modo più modesto da alcuni composti naturali, tra cui la curcumina (che si trova nella curcuma ) e le catechine (che si trovano nel tè verde ).