Le statine (o inibitori della HMG-CoA reduttasi ) sono una classe di farmaci ipolipemizzanti usati come medicinali per abbassare il colesterolo , in particolare le malattie cardiovascolari a causa del loro colesterolo alto .
Consumate "da 220 milioni di pazienti in tutto il mondo" , le statine sono tra i farmaci più venduti al mondo. La loro efficacia e sicurezza sono oggetto di controversie.
Le statine includono:
Queste molecole sono efficaci nell'abbassare il livello di colesterolo nel sangue, in particolare il livello di colesterolo LDL .
Riducono il rischio di insorgenza ( prevenzione primaria , in particolare in caso di insufficienza renale cronica precoce ) o di recidiva (prevenzione secondaria) di malattie derivanti dal restringimento o occlusione delle arterie ( infarto miocardico , angina pectoris , arteriopatia obliterante del basso arti , ictus ). Questo effetto è riscontrabile indipendentemente dal livello di colesterolo iniziale: se quest'ultimo è normale o basso, la somministrazione di statine riduce ulteriormente il livello di colesterolo LDL oltre che il rischio cardiovascolare. La riduzione del rischio riguarda però principalmente gli incidenti cardiaci, il rischio di incidenti neurologici (accidenti cerebrovascolari) non sembra essere significativamente modificato.
Potrebbero (almeno ad alte dosi) contribuire ad una parziale riduzione dell'ateroma ma sembrano aumentare le calcificazioni delle placche di quest'ultimo.
Esistono molti studi sull'efficacia (o l'inefficacia) dell'una o dell'altra statina su uno o più parametri. Al momento non è del tutto chiaro se la possibile riduzione del rischio vascolare sia un effetto di “classe” (tutte le statine sarebbero equivalenti), o se ogni molecola abbia un proprio effetto che può quindi differire nella sua efficacia.
Per le persone con ipercolesterolemia familiare (una rara forma genetica risultante da una mutazione nel gene che codifica per il recettore LDL ), le statine rappresenterebbero un importante passo avanti nel ripristinare un'aspettativa di vita paragonabile a quella delle persone senza la condizione. attività fisica, controllo di altri fattori di rischio cardiovascolare).
Infine, l'indicazione per le statine è stata fissata da varie raccomandazioni pubblicate da società scientifiche, l'ultima risalente al 2018, scritta dall'American College of Cardiology e dall'American Heart Association . I pazienti target sono quelli con malattie cardiovascolari, quei portatori con un significativo aumento del colesterolo LDL (maggiore di 1,9 g · s -1 ), i diabetici e coloro che hanno ritenuto importante il rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare, giudicato calcolando i fattori di rischio cardiovascolare utilizzando un punteggio. Le differenze sostanziali con le versioni precedenti delle altre raccomandazioni sono che un valore target del livello di colesterolo LDL da raggiungere è fissato, a seconda dei casi, a 0,7 g/l. L'uso di un punteggio di rischio non testato in questa indicazione può essere criticato nella sua implementazione in pazienti diversi da quelli per i quali è stato inizialmente progettato.
Alcuni fanno notare che le vecchie raccomandazioni tendenti a puntare ad un livello ottimale di colesterolo (in particolare la sua frazione LDL) da parte delle statine non sono infatti supportate da alcuno studio, quest'ultimo essendo sempre stato effettuato a dosi fisse di statine qualunque sia il livello .colesterolo iniziale, abbassando quest'ultimo non essendo un obiettivo. Questa critica non può più essere fatta contro le raccomandazioni americane del 2013 .
L'interesse e l'utilità delle statine sono attualmente contestati da numerosi ricercatori e clinici, tra cui il cardiologo Michel de Lorgeril che denuncia il conflitto di interessi tra medici esperti che raccomandano l'uso delle statine e l'industria farmaceutica. Michel de Lorgeril denuncia quello che chiama "delirio del colesterolo", deplorando che la guerra condotta contro il colesterolo oscuri altri fattori di rischio come lo stile di vita, la dieta occidentale e la sedentarietà.
I professori Bernard Debré , urologo, e Philippe Even , presidente dell'istituto Necker, affermano nel 2012 nella Guida di 4000 farmaci utili, inutili o pericolosi che le statine sono un farmaco inutile nella maggior parte dei casi. Philippe Even dichiara in un'intervista a questo proposito: "i farmaci che abbassano il colesterolo sono efficaci, abbassano il colesterolo, quindi sono efficaci, ma sono completamente inutili poiché è inutile abbassare il colesterolo" , Philippe Even spiega che il colesterolo non ha alcun ruolo nella malattie cardiovascolari, che è, dice, contro le abitudini attuali. Tuttavia, il libro è stato ampiamente criticato negli ambienti ospedalieri per alcune approssimazioni scientifiche ma meglio percepito da medici di medicina generale come il medico e blogger Dominique Dupagne o il professor Vincent Renard, presidente del Collegio Nazionale degli Insegnanti Generali , nonostante, secondo lui, “il scorciatoie e incongruenze [che] minano l'obiettivo e la credibilità dell'opera” .
In risposta a queste controversie, l' Haute Autorité de Santé ha pubblicato un comunicato stampa nel febbraio 2013 in cui chiarisce il proprio punto di vista dopo aver analizzato numerosi studi scientifici: afferma che il beneficio delle statine nella prevenzione secondaria e nel caso di pazienti ad alto rischio cardiovascolare in la prevenzione primaria non può essere messa in discussione. Ammette anche che in Francia c'è stato un "uso eccessivo di statine" , quando si basa sul solo dato di colesterolo o colesterolo LDL (poi dichiarato abusivamente come " colesterolo cattivo " nonostante il suo ruolo fisiologico) nei pazienti. rischio basso, che si verifica quando il paziente non ha altri fattori di rischio e/o colesterolo HDL alto, insieme a una "mancata prescrizione di statine a pazienti che lo giustificherebbero" .
Una controversia sul rapporto rischio/beneficio clinico delle statine è emersa nella letteratura medica internazionale da ottobre 2013 a marzo 2014. Uno studio britannico ha mostrato che questa controversia ha causato un aumento dell'11% nell'interruzione del trattamento nel Regno Unito. questo fenomeno è diminuito sei mesi dopo.
Nel settembre 2016 la loro utilità è stata "riveduta al rialzo", su The Lancet , dal professor Rory Collins dell'Università di Oxford e da 27 ricercatori britannici, americani e australiani che hanno recensito i numerosi studi randomizzati pubblicati sulle statine.
Nell'ottobre 2016 è stato trasmesso un documentario su Arte , Cholesterol, le grand bluff , diretto da Anne Georget , che esponeva la tesi che la nocività del colesterolo sarebbe stata stabilita artificialmente da statistiche manipolate e che gran parte degli studi clinici sarebbe stata finanziata da laboratori farmaceutici. La Società francese di cardiologia , la Società belga di aterosclerosi e l'Associazione belga dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, e la Lega cardiologica belga - tutte e tre vicine all'industria farmaceutica - sono ufficialmente indignate per questo "rapporto tutto. completamente sbilanciato" che" rientrerebbe nella " teoria del complotto " portata avanti a beneficio dei laboratori medici (mentre la maggior parte delle statine è diventata da allora generica ) e mettendo in discussione osservazioni scientifiche tra le meglio dimostrate in medicina preventiva (l'effetto protettivo delle statine sulla salute cardiovascolare e la sua sicurezza su tutti gli altri sistemi). Anche l'Associazione francese per l'informazione scientifica denuncia i pregiudizi di questo documentario.
Il suo metabolismo è epatico. Alcuni vengono metabolizzati tramite il citocromo p450 (lovastatina, simvastatina, atorvastatina, in misura minore fluvastatina), rendendoli suscettibili a determinate interazioni farmacologiche. Il succo di pompelmo (contenente bergamotina e naringinina ) potrebbe interferire con l'azione di queste statine, intervenendo sul citocromo p450 .
Esistono due tipi di statine: idrofile e idrofobe. Quest'ultimo ha mostrato la maggiore tossicità (epatica e muscolare).
Diversi geni (e le loro mutazioni) influenzano l'efficacia delle statine nel ridurre il colesterolo nel sangue: sono essenzialmente HMGCR (codifica un enzima, 3-idrossil-3-metilglutaril coenzima A reduttasi) e APOE . Alcune mutazioni in HMGCR riducono l'attività di simvastatina e pravastatina ma non di atorvastatina . Una mutazione nell'APOE sembra agire su tutte le statine. Per un po', un allele del gene KIF6 (che codifica per l'enzima kinesin-like protein 6) sembrava essere associato a una maggiore efficacia in termini di morbilità e mortalità cardiovascolare. Ciò non è stato confermato da studi successivi.
Le statine agiscono abbassando (o inibendo) la sintesi del colesterolo .
Altri effetti probabili sarebbero la riduzione della progressione della placca aterosclerotica, i marcatori vascolari dell'infiammazione e il miglioramento della disfunzione endoteliale. Questi effetti sarebbero dovuti alle proprietà pleiotropiche delle statine (che agirebbero come donatori di NO o ossido di azoto).
Come mostrato nella figura a destra, le statine inibiscono anche la produzione di ubichinone (o coenzima Q10). Questa molecola onnipresente è un potente antiossidante, che interviene tra l'altro a livello mitocondriale per neutralizzare i radicali liberi.
Le statine inoltre inibiscono la produzione di diverse famiglie di molecole molto importanti: proteine prenilate, selenoproteine, il fattore NF kappa B, la proteina Tau e il dolicolo. Questa azione ad ampio spettro è poco studiata perché le statine intervengono sul sistema immunitario e sulla modificazione conformazionale delle proteine. Le statine hanno quindi una sorta di effetto immunosoppressivo che sembra diminuire l'infiammazione.
Si sospetta un effetto preventivo anche in molte altre malattie, ma senza essere formalmente dimostrato. È il caso in particolare dell'insufficienza cardiaca , nella prevenzione dei tumori (compresi quelli del colon o dei polmoni, nella riduzione delle frequenze di frattura durante l' osteoporosi , nella prevenzione della trombosi venosa profonda (flebite) , o in quella della demenza o nefropatia indotta da prodotti di contrasto iodati.
La sospetta riduzione delle infezioni non è stata successivamente confermata.
La molteplicità di questi effetti, comunemente chiamati effetti pleiotropici , non ha alcuna relazione con l'azione sul colesterolo. Potrebbero essere dovuti a proprietà antinfiammatorie o antiossidanti. Sono stati tutti notati in studi osservazionali che non hanno cercato questo tipo di effetto e poco in studi randomizzati. È stata sollevata l'ipotesi di un bias di reclutamento (le statine sarebbero prescritte più facilmente nei pazienti complessivamente in condizioni di salute migliori o con migliori condizioni di follow-up).
Non vi è evidenza lampante di una differenza tra le molecole, sia per quanto riguarda la riduzione della mortalità, sia per l'insorgenza di un evento cardiovascolare. Uno dei pochi studi ha confrontato atorvastatina 80 mg con pravastatina 40 mg con una maggiore riduzione del rischio cardiaco solo quando il colesterolo LDL è alto.
In prevenzione primaria, l'efficacia sulla morbilità e mortalità è stata dimostrata per simvastatina, pravastatina, atorvastatina e rosuvastatina. Per la prevenzione secondaria, le statine di comprovata efficacia sulla morbilità e mortalità sono simvastatina, pravastatina e fluvastatina. Le altre statine non hanno dimostrato la loro efficacia in questo senso (non che gli studi siano negativi ma principalmente perché non sono stati fatti o pubblicati).
Le statine più vecchie sono le statine su cui abbiamo più esperienza, più informazioni sugli effetti collaterali e quelle che sono disponibili in versione generica, la più economica.
Per quanto riguarda l'endpoint intermedio della diminuzione delle LDL, l'efficacia sembra variabile a seconda della statina scelta, ma i dati provengono principalmente da studi separati e non da confronti diretti tra più statine nella stessa popolazione. Pertanto, alla dose massima abituale, le statine che abbassano maggiormente l'LDL sono, in ordine decrescente, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pravastatina e fluvastatina. Ciò non toglie che una molecola che consenta una maggiore riduzione delle LDL abbia un effetto maggiore su criteri come la mortalità o l'insorgenza di eventi cardiovascolari, cosa che resta da dimostrare come detto sopra.
L'EFSA, l'organismo europeo preposto al rilascio delle autorizzazioni per le indicazioni sulla salute , nel 2011 ha riconosciuto l'efficacia della monacolina K nel lievito di riso rosso . Tuttavia, a seguito delle segnalazioni di effetti negativi che potrebbero essere collegati all'uso di questi integratori alimentari a base di riso rosso fermentato, l' ANSES (Agenzia nazionale per la sicurezza alimentare, l'ambiente e il lavoro) è un lavoratore autonomo in Francia,settembre 2012, analisi dei possibili rischi associati al loro consumo. Il consumo di questo integratore alimentare non è stato raccomandato dall'ANSM in Francia nel 2013 a causa dei suoi effetti collaterali.
Le controindicazioni che si applicano alle statine valgono anche per gli integratori di riso rosso fermentato:
Si consiglia a chi soffre di disturbi emostatici (sanguinamenti frequenti, scarsa coagulazione) di osservare la massima cautela.
Meno di una persona su cinque interrompe una statina a causa degli effetti collaterali. Di questi, nove su dieci sono stati in grado di assumere una statina a lungo termine senza problemi. Sono quindi rari i problemi che richiedono una sospensione definitiva di questo tipo di farmaci.
I principali effetti collaterali sono principalmente epatici, muscolari e renali.
Danno muscolareIl meccanismo è essenzialmente tossico, dose-dipendente. In casi eccezionali può essere autoimmune con la presenza di anticorpi anti -idrossimetilglutaril-CoA reduttasi .
Il coinvolgimento muscolare è definito da miopatia (associando dolore muscolare, debolezza, con o senza aumento degli enzimi muscolari ( CPK ) che può, in casi estremi, arrivare a una tabella di rabdomiolisi con distruzione massiva dei muscoli che può portare a reni fallimento La sua prevalenza rimane bassa, con meno di pochi casi ogni 10.000 persone trattate.Questo rischio aumenta con la dose prescritta di statina e durante alcune interazioni con altri farmaci (ruolo del citocromo P450 ). Sembra anche esserci un fondamento genetico per questa sensibilità muscolare, caratterizzata da mutazioni nel gene SLCO1B1 che codifica per una proteina coinvolta nel trasporto epatico delle statine.Il danno muscolare è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento ma può richiedere diversi mesi per questo.Non c'è consenso sull'utilità di un dosaggio sistematico di CPK prima dell'inizio del trattamento. il controllo del dosaggio di quest'ultime sotto statine non è oggetto di raccomandazioni se il paziente rimane asintomatico (non lamentandosi di nulla).
Il dolore muscolare, senza miopatia oggettivata, è un sintomo frequente (tra l'1% e il 10% dei casi segnalati spontaneamente dai pazienti alla farmacovigilanza). Si ritiene che la tossicità muscolare dipenda dall'entità della penetrazione tissutale e quindi dal grado di lipofilia: atorvastatina, lovastatina e simvastatina sono più lipofile della fluvastatina; pravastatina non è lipofila.
Insufficienza epaticaIl danno epatico più frequente è la lisi degli epatociti, che porta ad un aumento di ALT e ASAT , enzimi epatici. Questo aumento si verifica più spesso durante le prime settimane di trattamento ed è spesso reversibile con l'interruzione del trattamento. Di norma, un aumento del livello di questi enzimi non controindica l'inizio del trattamento con una statina.
DiabeteSembra esserci un moderato aumento del rischio di sviluppare il diabete , specialmente quando si usano grandi dosi di statine.
Danno ai reniEsiste un'associazione significativa tra il ricovero per insufficienza renale acuta e il trattamento intensivo con statine: le coorti includevano 2.008.003 pazienti senza malattia renale e 59.636 pazienti con malattia renale cronica. Nel primo gruppo sono stati conteggiati 4.691 ricoveri per malattia renale acuta e 1.896 nel secondo gruppo. Tre trattamenti con statine sono stati definiti come intensivi: rosuvastatina ≥ 10 mg /die, atorvastatina ≥ 20 mg /die, simvastatina ≥ 40 mg /die. Gli autori ipotizzano che la rabdomiolisi e il possibile blocco della produzione di coenzima Q10 da parte delle statine siano responsabili di questi effetti collaterali.
Altri effetti collateraliSono inoltre presenti effetti collaterali dovuti all'inibizione della produzione di coenzima Q10, dolicolo, eme A e proteine prenilate.
Vengono descritti casi isolati di disturbi della memoria, il più delle volte regressivi all'arresto e non ricorrenti alla ripresa. Questi disturbi non si trovano con una frequenza maggiore negli studi randomizzati.
Il rischio di cataratta potrebbe essere aumentato, ma questo rischio rimane dibattuto.
Akira Endo e Masao Kuroda hanno isolato nel 1973 la mevastatina, il primo inibitore della HMG-CoA reduttasi, con l'obiettivo di trovare un nuovo antibiotico , l'inibizione di questo enzima in grado di provocare la morte di alcuni germi. Questa statina viene isolata dal terreno di coltura delle muffe Penicillium citrinum e Aspergillus terreus , perché è con questo composto che i funghi distruggono le membrane dei batteri privandoli degli steroli. Il ruolo benefico di questa molecola nel ridurre i livelli di colesterolo è stato menzionato da Brown alla fine degli anni '70.
La lovastatina è stata la prima commercializzata da Merck nel 1987 , seguita dalla simvastatina ( 1988 ), dalla pravastatina ( 1991 ), dalla fluvastatina ( 1994 ), dall'atorvastatina ( 1997 ) e dalla rosuvastatina (2003). La cerivastatina è stata introdotta nel 1998 ma ritirata dal mercato tre anni dopo a causa di gravi effetti collaterali (alto numero di casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta) e persino morte.
Il primo studio che mostra un beneficio del trattamento nei pazienti coronarici risale al 1994. Si tratta dello studio 4S ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" The Lancet , 1994)
200 milioni di persone assumono statine in tutto il mondo, di cui 30 milioni negli Stati Uniti nel 2013. Un quarto degli americani oltre i 40 anni assume farmaci ipolipemizzanti, nove decimi di questi assumevano statine nel 2012.