Mutazione neutra

Una mutazione neutra è un cambiamento nella sequenza del DNA che non è né benefico né dannoso per la sopravvivenza e la riproduzione dell'organismo che lo esprime. Nella genetica delle popolazioni , le mutazioni per le quali la selezione naturale non influenza la loro propagazione all'interno di una specie sono chiamate mutazioni neutre. Le mutazioni neutre ereditabili e non collegate a geni selezionati verranno perse o sostituite da altri alleli del gene affetto. Questa perdita o attaccamento di questo gene si basa su un campionamento casuale noto come deriva genetica . Una mutazione neutra nel contesto del linkage disequilibrium con altri alleli sotto selezione può essere persa o essere attaccata tramite il "background" genetico e / o di selezione con arresto automatico .

Mentre molte mutazioni in un genoma possono diminuire l' idoneità di un organismo, le mutazioni neutre sono contro-selezionate e non vengono trasmesse alle generazioni future. Le mutazioni più comunemente osservate, rilevabili come variazioni nella composizione genetica di organismi e popolazioni, non sembrano avere un effetto visibile sull'idoneità degli individui e sono quindi neutre. L'identificazione e lo studio delle mutazioni neutre ha portato allo sviluppo della teoria dell'evoluzione neutralista . Questa è una teoria importante e spesso controversa che propone che la maggior parte della variazione molecolare all'interno delle specie è essenzialmente neutra e non agisce sulla selezione. Le mutazioni neutre sono anche il punto di partenza per l'utilizzo di orologi molecolari per identificare eventi evolutivi come la speciazione e la radiazione evolutiva.

Storico

Darwin menziona l'idea di mutazione neutra nel suo lavoro, ipotizzando che le mutazioni che non conferiscono alcun beneficio o danno potrebbero fluttuare o stabilirsi al di fuori della selezione naturale:

"Le variazioni né utili né dannose non sarebbero influenzate dalla selezione naturale e verrebbero lasciate come un elemento fluttuante, come forse vedremo in alcune specie polimorfiche, o potrebbero eventualmente stabilirsi, a causa della natura dell'organismo e della natura di le condizioni ambientali. "

- L'origine delle specie, p.63

Mentre Darwin è ampiamente accreditato per aver introdotto l'idea di selezione naturale che è il centro dei suoi studi, ha anche intravisto la possibilità che ci siano cambiamenti che non sono né benefici né dannosi per un organismo.

La visione di Darwin del cambiamento principalmente influenzata dai tratti che conferiscono vantaggio fu un consenso fino agli anni '60. Mentre studiava mutazioni che producevano sostituzioni nucleotidiche nel 1968, Motoo Kimura trovò un tasso di sostituzione se alto che se ogni mutazione migliorava la forma fisica, la differenza tra la più adatta e il genotipo più tipico sarebbe anormalmente troppo grande. Tuttavia, Kimura ha spiegato questo alto tasso di mutazione suggerendo che la maggior parte delle mutazioni erano neutre, cioè hanno un effetto minimo o nullo sulla forma fisica del corpo. Kimura ha sviluppato modelli matematici del comportamento di mutazioni neutre soggette a deriva genetica casuale nelle popolazioni biologiche. Questa teoria divenne nota come la teoria dell'evoluzione neutralista.

Grazie allo sviluppo di tecnologie che consentono una migliore analisi dei dati genomici, la ricerca continua in questo campo. Mentre la selezione naturale può incoraggiare l'adattamento a un ambiente che cambia, la mutazione neutra può portare alla divergenza delle specie a causa di una deriva genetica quasi casuale.

Impatto sulla teoria dell'evoluzione

La nozione di mutazione neutra divenne parte integrante della teoria dell'evoluzione neutralista proposta negli anni 60. Questa teoria suggerisce che le mutazioni neutre sono responsabili di gran parte dei cambiamenti di sequenza del DNA all'interno di una specie. Ad esempio, le insuline bovine e umane, sebbene differiscano per tre amminoacidi nella loro sequenza, sono ancora in grado di svolgere la stessa funzione. In precedenza è stato osservato che le sostituzioni di amminoacidi tra le specie sono neutre o non hanno alcun impatto sulla funzione della proteina interessata. La mutazione neutra e la teoria dell'evoluzione neutralista non sono distinte dalla selezione naturale ma semplicemente aggiunte alle idee originali di Darwin: le mutazioni possono portare vantaggi, creare danni o non fare alcuna differenza quantificabile per la sopravvivenza di un organismo.

Nella teoria neutralista sono state previste numerose osservazioni associate a mutazioni neutre, tra cui:

gli amminoacidi con proprietà biochimiche simili dovrebbero essere sostituiti più spesso degli amminoacidi biochimicamente più distanti;
sostituzioni di basi simili ( silenziose ) dovrebbero essere osservate più spesso delle sostituzioni di basi non simili;
gli introni dovrebbero evolversi alla stessa velocità delle mutazioni silenti che si verificano negli esoni codificanti;
anche gli pseudogeni dovrebbero crescere a un ritmo simile.

Queste previsioni sono state confermate dalla comparsa di nuovi dati genetici dall'introduzione di questa teoria.

I diversi tipi di mutazioni neutre

Mutazioni di base silenziose

Quando un nucleotide errato viene inserito durante la replicazione o la trascrizione di una regione codificante, può influenzare la traduzione finale della sequenza amminoacidica. Poiché più codoni vengono utilizzati per gli stessi amminoacidi, un cambiamento in una singola base può comunque comportare la traduzione dello stesso amminoacido. Questo fenomeno è noto come degenerazione e consente l'esistenza di una varietà di combinazioni che portano alla produzione dello stesso amminoacido. Ad esempio, le catene di base TCT, TCC, TCA, TCG, AGT e AGC codificano tutte per l'amminoacido serina . Questo può essere spiegato dall'accoppiamento traballante . Questa teoria è stata proposta da Francis Crick per spiegare perché specifiche molecole di tRNA possono riconoscere diversi codoni diversi. La parte del tRNA che riconosce il codone (chiamato anti-codone ) è in grado di legarsi a più basi intercambiabili all'estremità di 5 ' grazie alla sua libertà spaziale. Un quinto base denominata inosina può anche essere sostituito su un tRNA ed è in grado di legarsi ad un A , un U o C . Questa flessibilità consente cambiamenti di base all'interno dei codoni, che consente la traduzione dello stesso amminoacido. La modifica di una base in un codone senza modificare l'amminoacido tradotto è chiamata mutazione silente. Poiché l'aminoacido tradotto rimane lo stesso, una mutazione silente è stata tradizionalmente considerata una mutazione neutra. Gli studi hanno suggerito che esiste un bias nella selezione della sostituzione di basi in una mutazione silente. Ciò potrebbe essere dovuto alla pressione selettiva per migliorare l'efficienza di traduzione associata ai tRNA più disponibili, o semplicemente a bias mutazionali. Se queste mutazioni influenzano la velocità di traduzione o la capacità di un organismo di produrre proteine, potrebbero effettivamente influenzare la forma fisica dell'organismo colpito.

Tabella del codone dell'RNA

1 ° Base	2 ° Base								3 rd Base
1 ° Base	U		VS		A		G		3 rd Base
U	UUU	F Phe	UCU	S Ser	UAU	Y Tyr	UGU	C Cys	U
	UUC	F Phe	UCC	S Ser	UAC	Y Tyr	UGC	C Cys	VS
	UUA	L Leu	UCA	S Ser	UAA	Stop ocra	UGA	Stop opale /U Sec /W Trp	A
	UUG	L Leu / iniziazione	UCG	S Ser	UAG	Stop ambra /O Pyl	UGG	W Trp	G
VS	CUU	L Leu	CCU	P Pro	CAU	H Il suo	CGU	R Arg	U
	CUC	L Leu	CCC	P Pro	CAC	H Il suo	CGC	R Arg	VS
	AUC	L Leu	CCA	P Pro	CAA	Q Gln	CGA	R Arg	A
	CUG	L Leu / iniziazione	CCG	P Pro	CAG	Q Gln	CGG	R Arg	G
A	AUU	I Isola	ACU	T Thr	AAU	N Asn	AGU	S Ser	U
	AUC	I Isola	ACC	T Thr	AAC	N Asn	AGC	S Ser	VS
	AUA	I Isola	A TALE	T Thr	AAA	K Gigli	AGM	R Arg	A
	AUG	M Incontrato e iniziazione	ACG	T Thr	AAG	K Gigli	AGG	R Arg	G
G	GUU	V Val	GCU	A Al	GAU	D Asp	GGU	G Gly	U
	GUC	V Val	GCC	A Al	GAC	D Asp	GGC	G Gly	VS
	GUA	V Val	GCA	A Al	GAA	E Colla	GGA	G Gly	A
	GUG	V Val	GCG	A Al	BAVAGLIO	E Colla	GGG	G Gly	G

Qui, ad esempio, il codone ATG codifica sia la metionina che funge da sito di inizio : il primo ATG in una regione codificante mRNA corrisponde al sito in cui inizia la traduzione in proteina.

Sostituzione amminoacidica neutra

Sebbene oggi sia ampiamente accettato che le regioni non codificanti dei genomi possano possedere una funzione biologica, si può considerare come prima approssimazione che la sostituzione di una base in una regione non codificante di un genoma generalmente non avrà nulla o poco effetto sulla capacità riproduttiva di un individuo, e quindi potrebbe essere considerata una mutazione "neutra".

D'altra parte, per le sequenze di codifica, è molto più probabile che le sostituzioni non silenti (alcune sostituzioni non sinonime e mutazioni senza senso tra le altre) abbiano un impatto sull'organismo, vedere la capacità riproduttiva dell'individuo (non neutra sostituzione)

Poiché modificano la sequenza delle proteine prodotte, le sostituzioni non sinonime possono quindi avere (a piacere) un effetto negativo, positivo o neutro sulla funzionalità della proteina, e quindi sulla capacità riproduttiva dell'individuo se questa proteina è legata a la proteina successo riproduttivo.

Se la modifica della proteina finale altera la sua funzione, e questa alterazione diminuisce il successo riproduttivo dell'individuo che la porta, allora la mutazione tenderà ad essere eliminata dalla popolazione nel corso delle generazioni. Questa è una selezione negativa . D'altra parte, se questo cambiamento nella proteina ha un effetto positivo sulla capacità riproduttiva dell'individuo che la produce, allora la mutazione tenderà a diventare sempre più comune in una popolazione nel tempo fino a diventare predominante. poi dite che la mutazione è "fissata". Infine c'è una terza possibilità, che è che il cambiamento di un amminoacido nella proteina causi poca o nessuna differenza nella funzione della proteina, né negativamente né positivamente per il successo riproduttivo del singolo portatore di questa sostituzione.

Queste sostituzioni neutre sono rese possibili dal fatto che la struttura e la funzione delle proteine in generale mostrano una certa resilienza ai cambiamenti nella sequenza degli amminoacidi e che non tutte le proteine sintetizzate da un organismo sono direttamente correlate al successo riproduttivo.

Il fatto che una sostituzione non sinonima abbia o meno un effetto evidente sulla funzione della proteina dipenderà generalmente dalla mutazione e da dove si trova la mutazione nella sequenza codificante. Ad esempio, se la sequenza proteica finale è interessata in un'area strutturale importante o nel sito catalitico di un enzima , una singola sostituzione amminoacidica può inattivare o modificare la funzionalità della proteina e la mutazione n 'è quindi chiaramente non silente ( il fenotipo è cambiato) e potrebbe non essere neutro (il successo riproduttivo può essere compromesso. Le sostituzioni corrispondenti a punti meno critici nella proteina, d'altra parte, possono essere virtualmente o totalmente neutre da un punto di vista. successo riproduttivo dell'individuo, e vanno alla deriva casualmente nel tempo.

Sistema di identificazione e misurazione della neutralità

Di solito nella genetica delle popolazioni e nella genetica evolutiva, le mutazioni neutre vengono valutate osservando le variazioni all'interno delle popolazioni. Questi sono stati misurati storicamente in elettroforesi su gel al fine di determinare le frequenze degli allozimi . Le analisi statistiche di questi dati vengono utilizzate per confrontare le variazioni osservate con i valori previsti in base alla dimensione della popolazione, ai tassi di mutazione e alla dimensione effettiva della popolazione. Le osservazioni iniziali, avendo mostrato un'eterozigosità più forte del previsto e variazioni globali all'interno delle isoforme delle proteine studiate, hanno sollevato argomenti a favore del ruolo della selezione nel mantenere queste variazioni, e contro l'esistenza di variazioni a causa degli effetti delle mutazioni neutre che appaiono e la loro distribuzione casuale a causa della deriva genetica. L'accumulo di dati basati sul polimorfismo osservato ha portato alla formulazione della teoria dell'evoluzione neutralista. Secondo quest'ultimo, il tasso di fissazione di una mutazione neutra in una popolazione sarà direttamente correlato al tasso di formazione del corrispondente allele neutro.

Nei primi calcoli di Kimura, le mutazioni neutre sono definite secondo l'equazione o con: ${\ Displaystyle \ sinistra \ vert 2Ns \ destra \ vert <1}$ ${\ Displaystyle \ left \ vert s \ right \ vert \ leq {\ frac {1} {2N}}}$

N = dimensione effettiva della popolazione; è una misura quantitativa della dimensione della popolazione ideale che assume che i rapporti tra i sessi siano uguali e costanti e che non ci sia emigrazione, né migrazione, né mutazione, né selezione; tradizionalmente, si presume che la dimensione effettiva della popolazione sia circa un quinto della dimensione della popolazione totale
s = coefficiente di selezione (0 ≤ s ≤ 1); è una misura del contributo di un genotipo alla generazione successiva; se vale 1 allora abbiamo una contro-selezione completa e nessun contributo, e se è 0 allora non c'è contro-selezione

Questa definizione di mutazione neutra è stata criticata a causa del fatto che dimensioni di popolazione effettive molto grandi possono far apparire non neutre mutazioni con piccoli coefficienti di selezione. Inoltre, mutazioni con forti coefficienti di selezione possono apparire neutre in popolazioni di dimensioni molto ridotte. L'ipotesi verificabile di Kimura e le altre che seguirono hanno mostrato che il polimorfismo all'interno delle specie è approssimativamente quello che ci si aspetterebbe da un modello di teoria neutralista.

In molti approcci alla biologia molecolare, al contrario della genetica matematica, si presume generalmente che le mutazioni neutre siano mutazioni che non causano alcun effetto visibile sulla funzione del gene corrispondente. Questa semplificazione elimina l'effetto di piccole differenze alleliche sull'idoneità ed evita i problemi che sorgono quando la selezione produce solo un effetto minore.

I primi indizi a sostegno di questa definizione di mutazione neutra sono stati i tassi di mutazione più bassi osservati in parti funzionalmente importanti di geni come il citocromo c rispetto ad elementi meno importanti e la natura funzionalmente intercambiabile del citocromo c dei mammiferi in essi. Studi in vitro . Gli pseudogeni non funzionali forniscono ulteriori prove a sostegno del ruolo delle mutazioni neutre nell'evoluzione. I tassi di mutazione negli pseudogeni globinici dei mammiferi sembravano essere superiori ai tassi osservati nei geni funzionali. Secondo la teoria dell'evoluzione neodarwiniana, tali mutazioni dovrebbero essere osservate raramente, perché queste sequenze non hanno alcuna funzione e la selezione positiva non potrebbe aver luogo.

Il test di McDonald-Kreitman è stato utilizzato per studiare la selezione su lunghi periodi di tempo su scala evolutiva. Questo è un test statistico che confronta il polimorfismo in siti neutri e funzionali e stima quale proporzione di sostituzioni è stata seguita dalla selezione positiva. Il test di solito utilizza sostituzioni silenziose nei geni che codificano le proteine come componente neutro; tuttavia, è stato osservato che mutazioni silenti possono essere sottoposte a selezione "purificante" in molti esempi.

Orologi molecolari

Gli orologi molecolari possono essere utilizzati per stimare la quantità di tempo che è trascorso dalla divergenza di due specie, nonché per individuare eventi evolutivi nel tempo. Pauling e Zuckerkandl hanno formulato la nozione di orologio molecolare nel 1962 dopo aver osservato che il processo di mutazioni casuali si verifica a una velocità quasi costante. Le singole proteine hanno mostrato tassi di variazione nel tempo degli amminoacidi lineari su scala evolutiva. Nonostante le polemiche di alcuni biologi che affermano che l'evoluzione morfologica non si verifica a un ritmo costante, è stato osservato che molti cambiamenti degli amminoacidi si sono accumulati costantemente. Kimura e Ohta hanno esposto questi ritmi come parte del quadro di studio della teoria neutralista. Queste mutazioni sono state considerate neutre perché la selezione positiva dovrebbe essere rara e le mutazioni deleteri dovrebbero essere eliminate rapidamente in una popolazione. Se seguiamo questo ragionamento, l'accumulo di queste mutazioni neutre dovrebbe essere influenzato dal tasso di mutazioni. Pertanto, il tasso di mutazioni neutre nei singoli organismi dovrebbe corrispondere al tasso di evoluzione molecolare delle specie nel tempo evolutivo. Il tasso di mutazione neutra è influenzato dalla quantità di siti neutri all'interno di una sequenza di proteine o di DNA rispetto alla quantità di mutazioni all'interno dei siti che sono funzionalmente vincolate. Quantificando queste mutazioni neutre nelle proteine e / o nel DNA e confrontandole tra specie o altri gruppi di interesse, è possibile determinare i tassi di divergenza.

Gli orologi molecolari hanno causato polemiche a causa dei tempi in cui vanno alla deriva per eventi come le radiazioni esplosive osservate dopo l'estinzione come l' esplosione del Cambriano e le radiazioni di animali e uccelli. Esistono due differenze nei momenti degli orologi molecolari e dei dati fossili. Mentre alcuni paleontologi sostengono che gli orologi molecolari sono costantemente imprecisi, altri attribuiscono le discrepanze alla mancanza di dati fossili sufficientemente robusti e al bias nel campionamento. Sebbene incoerenti e con differenze rispetto ai dati fossili, i dati degli orologi molecolari hanno dimostrato che l'evoluzione è dominata dai meccanismi di un modello neutro ed è meno influenzata dall'azione della selezione naturale.

Vedi anche

Appunti

(fr) Questo articolo è parzialmente o interamente tratto dall'articolo di Wikipedia in inglese intitolato “ Neutral mutation ” ( vedi la lista degli autori ) .

Perdita di diversità genetica in un locus non dannoso a causa della selezione negativa contro alleli deleteri legati geneticamente.
Aumento della diversità tassonomica o della disparità morfologica dovuta al cambiamento adattativo o all'apertura dell'ecospazio.

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link esterno