Acetilcolina
| Acetilcolina | ||
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| Acetilcolina | ||
| Identificazione | ||
|---|---|---|
| Nome IUPAC | 2-acetossietil-trimetilammonio | |
| Sinonimi |
ACh |
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| N o CAS | ||
| N o ECHA | 100.000.118 | |
| N o CE | 200-128-9 | |
| Codice ATC | S01 | |
| DrugBank | DB03128 | |
| PubChem | 187 | |
| N o E | E1001 (i) | |
| SORRISI |
CC (= O) OCC [N +] (C) (C) C , |
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| InChI |
InChI: InChI = 1 / C7H16NO2 / c1-7 (9) 10-6-5-8 (2,3) 4 / h5-6H2,1-4H3 / q + 1 |
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| Proprietà chimiche | ||
| Formula bruta |
C 7 H 16 N O 2 [Isomeri] |
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| Massa molare | 146,2074 ± 0,0075 g / mol C 57,5%, H 11,03%, N 9,58%, O 21,89%, |
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| Precauzioni | ||
| Direttiva 67/548 / CEE | ||
 Xi Simboli : Xi : Irritante Frasi R : R36 / 37/38 : Irritante per gli occhi, le vie respiratorie e la pelle. Frasi S : S36 / 37/39 : Indossare indumenti protettivi e guanti adatti e proteggersi gli occhi / il viso. Frasi R : 36/37/38, Frasi S : 36/37/39, |
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| Ecotossicologia | ||
| DL 50 |
11 mg · kg -1 (topo, iv ) 170 mg · kg -1 (topo, ip ) |
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| Unità di SI e STP se non diversamente specificato. | ||
L' acetilcolina , abbreviata in ACh è un neurotrasmettitore che svolge un ruolo importante sia nel sistema nervoso centrale , dove è coinvolto nella memoria e nell'apprendimento , come nel sistema nervoso periferico , soprattutto nell'attività muscolare e nelle funzioni vegetative . L'acetilcolina è un estere prodotto dall'enzima colina acetiltransferasi da acetil-CoA , la cui azione è mediata dai recettori nicotinici e muscarinici . ACh è stato oggetto di studi pionieristici che hanno portato alla formulazione dei principi fondamentali della neurotrasmissione . Infatti, nella prima metà del XX ° secolo , ACh è stato il primo neurotrasmettitore trovato nel sistema nervoso, in primo luogo per il suo ruolo inibitorio sul business cuore . Tuttavia, a livello della giunzione neuromuscolare , l'ACh ha un effetto eccitatorio e all'interno del sistema nervoso centrale la sua azione combina effetti neuromodulatori sulla plasticità sinaptica , l' apprendimento e l' attivazione fisiologica .
Storico
Nel 1914, il fisiologo inglese Henry Hallett Dale fu il primo a isolare l'acetilcolina da un organismo , la segale cornuta . ACh era una molecola già nota poiché la sua sintesi chimica fu effettuata nel 1867 dal chimico tedesco Adolf von Baeyer . Nel 1905, il fisiologo inglese John Newport Langley (in) dimostrò l'attività biologica dell'ACh che, applicato a un muscolo scheletrico , lo fa contrarre. Allo stesso modo, Dale ha dimostrato nel 1914 l'azione parasimpaticomimetica di ACh su organi e tessuti periferici.
Nel 1921, il farmacologo tedesco Otto Loewi dimostrò l'esistenza del primo neurotrasmettitore mai scoperto. Loewi ha stimolato il nervo vago parasimpatico ( nervo X) di un cuore di rana isolato, che lo ha logicamente rallentato. Anche l'applicazione del fluido di infusione da questo cuore a un altro cuore denervato lo ha rallentato. Ciò ha dimostrato che una sostanza responsabile dell'azione del sistema nervoso parasimpatico veniva rilasciata (e in questo caso diffusa nel fluido di perfusione) durante la stimolazione del nervo vago. Questa sostanza, un neurotrasmettitore, fu inizialmente chiamata " vagustoff " (termine derivato da "onda"), perché solo molto tempo dopo fu determinato che fosse in realtà ACh. In effetti, non è stato fino al 1929 che Dale e il suo collega, il fisiologo inglese Harold Ward Dudley (de), hanno rivelato l'esistenza di ACh negli organismi animali, estraendolo dalla milza del manzo e del cavallo. Nel 1936, Dale ei suoi colleghi hanno dimostrato che l'ACh viene rilasciato alla giunzione neuromuscolare ed è quindi il neurotrasmettitore responsabile della contrazione volontaria dei muscoli scheletrici.
Otto Loewi e Henry Hallett Dale ricevettero congiuntamente il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1936 per il loro lavoro su ACh.
Chimica
Di formula chimica CH 3 COOCH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3e massa molare di 146,2 g · mol -1 , l'acetilcolina è derivata dall'acido acetico CH 3 COOHe colina HOCH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3.
Posizione
Durante gli impulsi nervosi, l'acetilcolina viene rilasciata dalle sinapsi dei neuroni chiamate "colinergiche" il sistema nervoso, trasmettendo informazioni nervose da un neurone all'altro. Queste sinapsi che utilizzano l'acetilcolina come neurotrasmettitore sono chiamate sinapsi colinergiche .
- Nel sistema nervoso periferico vegetativo , l'acetilcolina è coinvolta nella sinapsi preganglionica delle fibre ortosimpatiche e parasimpatiche nonché nella sinapsi neuroeffettrice del sistema parasimpatico (Figura 2).
- L'acetilcolina è coinvolta nelle giunzioni neuromuscolari che collegano i motoneuroni ai muscoli scheletrici.
- Nel sistema nervoso centrale , i neuroni colinergici sono solitamente mescolati con altri neuroni non colinergici. Le vie colinergiche sono diffuse ma un gruppo di neuroni colinergici è stato localizzato nella regione del nucleo del setto mediale (situato nella parte inferiore dell'aspetto mediale del lobo frontale e sotto il becco del corpo calloso). Innervano l' ippocampo e si ritiene che abbiano un ruolo nella memorizzazione , nell'apprendimento e nel controllo dell'umore. Un altro gruppo, anch'esso situato nell'area settale e chiamato nucleo basale di Meynert , innerva l'intera corteccia cerebrale e anche l' amigdala . Parteciperebbe alla regolazione del comportamento e dell'umore.
L'acetilcolina è quindi coinvolta a livello centrale in molte funzioni, come la regolazione delle capacità motorie, disturbate nel morbo di Parkinson, o la memoria, disturbate nella malattia di Alzheimer.
Metabolismo dell'acetilcolina
- Sintesi :
La sintesi avviene nella fibra nervosa stessa dalla colina e dall'acetil-CoA . La colina proviene dalla dieta o dalla biosintesi endogena della serina . L'acetil-coenzima A è un coenzima formato nei mitocondri della cellula nervosa dal metabolismo dei carboidrati.
La sintesi dell'acetilcolina richiede energia ma è facilitata da un enzima: colina-acetil-transferasi . Questo viene sintetizzato nel corpo cellulare e quindi migra verso la terminazione nervosa.
- Conservazione :
Dopo la sua sintesi, l'acetilcolina viene immagazzinata nelle vescicole della membrana presinaptica. Il numero di vescicole con terminazione presinaptica è stimato a 300.000, ciascuna contenente da 1.000 a 50.000 molecole di acetilcolina.
- Rilascio :
L'arrivo di un potenziale d'azione a una terminazione assonale induce l'apertura dei canali Ca ++ dipendenti dal potenziale. Il successivo ingresso di ioni Ca ++ provoca la fusione delle vescicole con la membrana plasmatica e il rilascio di Ach nella fessura sinaptica. ACh si diffonde quindi all'altro lato della sinapsi e legandosi ai recettori postsinaptici, provoca un cambiamento nella permeabilità ionica di membrana (tramite recettori ionotropici e / o metabotropici).
- Distruzione :
ACh deve scomparire da questa sinapsi. Se l'impulso nervoso deve produrre una scarica di 100 Hz (100 potenziali d'azione al secondo), ACh deve essere distrutto in meno di un centesimo di secondo. E infatti, l'acetilcolina subisce l' idrolisi in pochi millisecondi da parte dell'acetilcolinesterasi , un enzima presente nella fessura sinaptica e associato alla superficie esterna delle cellule. L'ACh viene idrolizzato in acetato e colina, ricaptazione immediatamente dal neurone presinaptico tramite un trasportatore transmembrana selettivo a 12 eliche.
Questo è uno dei mezzi con cui il mediatore interrompe la sua azione nella sinapsi. Esiste un secondo mezzo: ACh non viene distrutto ma si diffonde al di fuori della sinapsi.
Recettori colinergici
L'acetilcolina si lega ai recettori sulla superficie del neurone postsinaptico. Questi recettori sono principalmente di due tipi: nicotinici e muscarinici . I primi sono canali cationici attivati dall'acetilcolina, che provocano molto rapidamente, in pochi millisecondi, depolarizzazione ed eccitazione. Il secondo, i recettori muscarinici, accoppiati alle proteine G e quindi più lenti, possono indurre risposte eccitatorie o inibitorie.
Nel sistema nervoso vegetativo, i recettori colinergici sono:
- nicotina nel ganglio, per il simpatico e il parasimpatico;
- muscarinici al bersaglio parasimpatico (fig.2).
Recettori muscarinici
I recettori muscarinici fanno parte della famiglia dei recettori metabotropici con sette domini transmembrana (7TM), proprio come i recettori adrenergici. Sono ampiamente distribuiti nel corpo e sono ampiamente rappresentati nel cervello (M1, M3 e M4).
Sono divisi in cinque classi (da M1 a M5), derivate da geni distinti, tutti clonati.
- I recettori M1, M3 e M5 sono accoppiati alle proteine Gq / 11 e hanno attività eccitatoria . I recettori M1 ( sistema nervoso centrale , stomaco e gangli ), M3 e M5 attivano una fosfolipasi C (PLC) che può provocare, a seconda dei tessuti, la contrazione muscolare, il rilascio di adrenalina o la modulazione dell'eccitabilità dei neuroni.
- I recettori M2 e M4 sono principalmente accoppiati alle proteine Gi e sono inibitori . I recettori M2 ( cuore , muscoli lisci) e M4 inibiscono l' adenilato ciclasi tramite l'attivazione della subunità alfa di una proteina Gi. Sono anche responsabili dell'apertura dei canali del potassio che creano iperpolarizzazione della membrana postsinaptica.
Recettori della nicotina
I recettori nicotinici fanno parte della famiglia dei recettori ionotropici . Sono presenti nel cervello , nel midollo spinale , nei gangli dei sistemi nervoso ortosimpatico e parasimpatico e nella sinapsi tra i motoneuroni e gli effettori . Questi recettori pentamerici (due subunità α, una β, una one e una γ o ε) con una massa molecolare di 280 kDa formano un canale con un diametro di 6,5 Å , che non si apre fino a quando non si legano due molecole di acetilcolina all'α subunità. Le due subunità α cambiano quindi la loro conformazione per consentire agli ioni di passare attraverso il canale ionico. L'acetilcolina viene quindi rapidamente degradata dalle acetilcolinesterasi per chiudere il canale ionico e arrestare gli impulsi nervosi. Nel 2009 erano note e sequenziate 17 subunità: da α1 a α10, da β 1 a β 4, γ, δ e ε. Del numero abbastanza considerevole di pentameri possibili, solo una decina sono attualmente caratterizzati.
L'attivazione dei recettori neuronali nicotinici N1 (sistema nervoso centrale e gangli periferici) apre canali permeabili agli ioni sodio Na + e potassio K + . L'ampio ingresso di ioni sodio nel neurone postsinaptico crea una rapida depolarizzazione della membrana e garantisce la propagazione degli impulsi nervosi.
I recettori nicotinici di tipo muscolare N2 situati alle giunzioni neuromuscolari sono accoppiati ai canali del sodio. La loro attivazione provoca l'ingresso di Na + , che produce una depolarizzazione localizzata chiamata Potenziale della Piastra Motoria (PPM). Questo PPM apre i canali Na + voltaggio- dipendenti e innesca un potenziale d'azione classico. Questo viaggia attraverso la fibra muscolare ed entra nel tubulo trasverso, dove stimolerà il rilascio del calcio contenuto nel reticolo sarcoplasmatico. L'aumento della concentrazione intracellulare di ioni calcio provoca la contrazione dei muscoli scheletrici.
Sintesi dell'azione dell'acetilcolina
| Tessuto | Effetto dell'acetilcolina | Ricevitori coinvolti |
| Il sistema nervoso | Memorizzazione e apprendimento | M1 |
| Cuore | Diminuzione della frequenza cardiaca | M2 |
| Navi | Vasodilatazione, calo della pressione sanguigna | M3 |
| Polmone | Contrazione dei bronchi, secrezione | M3 |
| Intestino , stomaco | Contrazioni, secrezioni | M3 |
| Ghiandole salivari | Secrezione | M3 |
| Occhio | Contrazione della pupilla, lacrime | M3 |
| Midollo surrenale | Inibisce la secrezione di adrenalina (che non è più
stimolato dal sistema ortosimpatico) |
NON |
| muscolo scheletrico | Contrazione | NON |
Farmacologia
- Agonisti dei recettori colinergici
- Inibitori dell'acetilcolinesterasi
- Antagonisti dei recettori colinergici
Note e riferimenti
- massa molecolare calcolata dal " peso atomico degli elementi 2007 " su www.chem.qmul.ac.uk .
- (in) " Acetylcholine " su ChemIDplus Accesso 8 febbraio 2009
- Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Farmacologia Dai bersagli all'indicazione terapeutica , Dunod, 2009 (2a edizione)
- " Malathion - Ritiro dell'autorizzazione all'immissione in commercio. » , GIORNALE UFFICIALE DELLA REPUBBLICA FRANCESE.
- Bruneton, J. Farmacognosia - fitochimica, piante medicinali, 4 ° edizione, riveduta e ampliata. , Paris, Tec & Doc - International Medical Publishing,2009, 1288 p. ( ISBN 978-2-7430-1188-8 )
link esterno
- Compendio svizzero dei medicinali: medicinali contenenti acetilcolina