Specialità | Neurologia |
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ICD - 10 | G70.0 |
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CIM - 9 | 358.0 |
OMIM | 254200 |
Malattie DB | 8460 |
MedlinePlus | 000712 |
eMedicine | 1171206, 793136, 261815 e 1216417 |
eMedicine |
neuro / 232 emerg / 325 (emergenza), med / 3260 (gravidanza), oph / 263 (occhio) |
Maglia | D009157 |
Farmaco | Piridostigmina , neostigmina , ciclosporina , ciclofosfamide , prednisone , azatioprina , rituximab , eculizumab , micofenolato mofetile ( d ) , prednisolone , tacrolimus , distigmina ( d ) e piridostigmina |
Paziente del Regno Unito | Miastenia-gravis-pro |
Il gravis (dal greco μύς "muscolo" e ἀσθένεια "debolezza"), in latino gravis è una malattia neuromuscolare autoimmune cronica , manifestata in varia misura dalla debolezza e dalla stanchezza eccessiva del muscolo scheletrico striato , cioè quelle che si attivano volontariamente. Deve il suo nome al neurologo tedesco Friedrich Jolly (1844-1904) e ha anche un nome omonimo : malattia di Erb - Goldflam , in onore dei due clinici che ne hanno fornito la descrizione più completa. E 'causata da anticorpi circolanti che, in più di tre o quattro casi, bersaglio recettori di acetilcolina a giunzione neuromuscolare , inibendo così l'effetto eccitatorio di questo neurotrasmettitore .
Probabilmente è stato Thomas Willis a descrivere per primo un paziente con miastenia grave. Jolly nomina la malattia coniando il termine “ miastenia grave pseudoparalitica ” e ne evidenzia il deterioramento elettrofisiologico. Mary Walker propose nel 1934 il trattamento con la fisostigmina . Anomalie del timo in relazione alla MG sono noti, e timectomia praticata fin dall'inizio del XX ° secolo , prima che la comprensione della fisiopatologia e l'identificazione della genesi autoimmune.
La sua prevalenza varia da 5 a 10 per 100.000 abitanti e la sua incidenza tra 2 e 20 all'anno e per milione di abitanti a seconda della serie. Può manifestarsi a qualsiasi età, il suo picco di incidenza riguarda la fascia di età dai 20 ai 30 anni. Il rapporto tra i sessi dei pazienti, 3 donne su 2 uomini, varia in base alla fascia di età (2 donne a 1 uomo per gli under 50, 1 donna a 1 uomo per gli over 50). Malattia essenzialmente sporadica, le forme familiari sono eccezionali.
La presunta fisiopatologia della miastenia grave consiste nel danneggiamento delle proteine di membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare da parte di autoanticorpi circolanti . Il primario anticorpo bersaglio corrispondente recettore dell'acetilcolina (un neurotrasmettitore ), che agisce come un inibitore competitivo di acetilcolina ed accelerare la degradazione del recettore dalla modulazione antigenica. Ciò si traduce in un aumento del numero di quanti di acetilcolina necessari per produrre la depolarizzazione della membrana postsinaptica, portando a un esaurimento più rapido e profondo delle riserve di acetilcolina presinaptica e clinicamente con conseguente affaticamento muscolare.
A medio termine, la presenza di questi anticorpi può indurre, tramite l'attivazione del sistema del complemento , alterazioni anatomiche della membrana postsinaptica, riducendone ulteriormente l'eccitabilità. In questa fase, nelle forme più gravi, possono insorgere deficit permanenti.
Ad eccezione della D-penicillamina e del trapianto di midollo allogenico, non è stato identificato alcun agente esogeno che promuova l'insorgenza della miastenia grave. Esiste una leggera predisposizione genetica, in particolare i gruppi HLA B8 (en) e DR3 (en) con DR1 (en) più specifico per la miastenia grave oculare. Molti altri autoanticorpi sono stati recentemente identificati come patogeni, tutti diretti a un componente della membrana postsinaptica: anticorpi anti-MuSK ( chinasi muscolare specifica ), anticorpi anti-agrina, anticorpi anti-LRP4. Viene dimostrato il ruolo del timo nella patogenesi. È la sede della maturazione dei linfociti T . Sotto la stimolazione di quest'ultimo, i linfociti B si trasformano in plasmacellule secernendo anticorpi.
Le caratteristiche cliniche possono essere descritte come segue:
il sintomo cardinale ed essenziale per la diagnosi è la stanchezza da sforzo. I sintomi sono quindi fluttuanti, intensificandosi con lo sforzo e migliorando a riposo. Spesso sono più marcati a fine giornata e possono peggiorare in situazioni di stress: infezione, intervento chirurgico, calore ... Infine, quindi, l'esame clinico può essere strettamente normale o poco disturbato, stress test che permettono poi di smascherare le anomalie .
La localizzazione muscolare e i sintomi che ne derivano sono variabili:
Per definizione, i sintomi sono solo motori e i disturbi sensoriali sono assenti. A causa di eccessivi sforzi compensativi, il paziente può tuttavia evidenziare disturbi sensibili e dolorosi (mialgia, artralgia, parestesia) che portano la diagnosi a patologia reumatica, miopatia, disturbo metabolico, polineuropatia o mielopatia.
All'esame, i riflessi miotatici sono normali e l'atrofia è osservata solo nelle forme avanzate gravi.
Si distingue tra forme generalizzate, forme bulbari e forme oculari pure. Si possono formare varie combinazioni (forme oculo-bulbari). Le forme oculari pure sono limitate alla compromissione dell'oculomotricità estrinseca e della ptosi. In questa fase rimarrà dal dieci al venti percento (dal 10 al 20%) delle forme oculari, forma disabilitante ma lieve della malattia, mentre le altre progrediranno verso la miastenia grave generalizzata.
Le forme bulbari iniziali (15%) includono una voce nasale con difficoltà di articolazione, debolezza masticatoria con tendenza a far cadere la mascella, difficoltà a deglutire (disfagia) con cibo falso o vie salivari.
Il decorso della malattia avviene tipicamente attraverso un susseguirsi di aggravamenti e remissioni, eventualmente intervallati da vere e proprie “crisi miasteniche” per le forme generalizzate. Queste crisi, vere e proprie emergenze mediche, sono definite da un peggioramento improvviso con insufficienza respiratoria acuta, dispnea con congestione, disturbi della deglutizione con rischio di aspirazione o grave debolezza generalizzata con impotenza che non lascia il posto al riposo.
Lo stadio di massima gravità viene raggiunto entro tre anni in più di tre quarti dei pazienti.
Nell'1-5% dei casi, la malattia è dichiarata da una crisi miastenica inaugurale. La diagnosi è quindi estremamente difficile e deve essere evocata in caso di sproporzione tra la presunta patologia causale e la gravità clinica o in caso di inspiegabili ripetuti fallimenti ai tentativi di svezzamento della ventilazione meccanica, altra diagnosi da evocare in tali situazioni. essendo una poliradicoloneurite acuta.
Questa classificazione descrive diverse fasi:
Diverse forme di miastenia grave meritano di essere individuate dalla loro presentazione e dalla loro particolare gestione.
La placenta è permeabile agli anticorpi. Dal dieci al venti percento (dal 10 al 20%) dei figli di madri con miastenia grave presenta miastenia grave neonatale che si manifesta entro i primi 3 giorni e di solito si risolve entro poche settimane (massimo 3 mesi). I sintomi che variano da bambino a bambino includono: ipotonia, pianto debole, suzione o deglutizione disturbata, ptosi, diplegia facciale e difficoltà respiratorie. Il trattamento si basa sulla gestione sintomatica in un'unità di terapia intensiva neonatale fino alla risoluzione e la somministrazione di farmaci anticolinesterasici. L'evoluzione è generalmente favorevole. Nelle forme più gravi può essere eseguita una trasfusione di dissanguamento.
Le forme fetali sono più rare e possono provocare un ritardo della crescita intrauterina. Eccezionalmente, si verificano manifestazioni cliniche gravi (idramnios, artrogriposi, morte in utero).
Miastenia grave che inizia prima dei 15 anni, questa forma merita di essere individuata dalla difficile distinzione dalla miastenia grave congenita non autoimmune e dalla necessità, vista l'età, di limitare il più possibile l'uso di corticosteroidi e immunosoppressori.
Eccezionali, la loro diagnosi è generalmente evidente sulla base della storia clinica. Coinvolgono gli stessi autoanticorpi e rispondono agli stessi trattamenti della miastenia grave classica. Tuttavia, è probabile che rispondano a un trattamento specifico. Finora, sono stati dimostrati solo:
Alcune patologie, dovute alla frequenza della loro associazione con la miastenia grave o alla gravità della loro intrinseca prognosi spontanea, dovrebbero essere sistematicamente studiate.
Nel 10-15% dei casi di miastenia grave, con anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina, si riscontra un timoma . I timomi sono tumori del mediastino anteriore, spesso benigni, associati in modo variabile a miastenia grave.
Un marker per l'esistenza di questi timomi per i pazienti di età inferiore ai 60 anni è l'antititina L'indicazione chirurgica è essenziale. Permette di specificare se il timoma è benigno (2/3 casi) o maligno a seconda del suo carattere invasivo oppure no.
Nel 50-70% della forma giovane di miastenia grave con anticorpo anti-recettore dell'acetilcolina si riscontra iperplasia timica. Questa anomalia è sempre da considerarsi benigna (il che non esclude l'ablazione del timo).
Tra il 15 e il 20% dei pazienti con timoma mostra anche segni clinici di miastenia grave e il 25% dei pazienti ha anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (anticorpi anti-ACh-R) senza mostrare sintomi. Qualsiasi paziente con un timoma con segni di miastenia grave ha anticorpi positivi e qualsiasi massa mediastinica asintomatica associata agli anticorpi anti-ACh-R è un timoma. Sebbene l'associazione statistica suggerisca una correlazione tra le due patologie, l'esatto meccanismo di causa-effetto rimane dibattuto e vengono prese in considerazione diverse ipotesi:
Non tutti i tipi istologici di timomi sono associati allo stesso modo con la miastenia grave, alcuni non sono nemmeno mai associati ad essa:
Nel 5-15% dei casi, a seconda della serie, nella miastenia viene identificata almeno un'altra malattia autoimmune. Si tratta di segnalazioni di associazioni significative, nessun legame fisiopatologico è stato dimostrato se non per l'ipotesi di un “terreno disimmune”. Queste patologie sono distiroidismo autoimmune, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, polimiosite, malattia infiammatoria intestinale cronica, anemia di Biermer, anemia emolitica autoimmune, insufficienza surrenalica.
Gli esami complementari, oltre a quelli volti ad escludere eventuali diagnosi alternative, hanno lo scopo di confermare o escludere la diagnosi e, in caso di conferma diagnostica, di ricercare patologie associate. Questi esami sono:
Nella pratica clinica vengono ricercati solo gli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina e, se sono assenti, gli anticorpi anti-MuSK. La loro specificità è del 99%. La loro sensibilità complessiva è superiore al 90%, meno del 10% della miastenia grave viene quindi definita “sieronegativa”. Più precisamente, la sensibilità degli anticorpi anti-recettore all'acetilcolina è del 90% per la miastenia grave generalizzata e del 50% per la miastenia grave oculare. A condizione che il test per gli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina sia negativo, la sensibilità degli anticorpi anti-MuSK è del 40% per la miastenia grave generalizzata e marginale per la miastenia grave oculare.
Le loro ottime specificità li rendono il miglior test per confermare la diagnosi in caso di forte sospetto clinico (valore predittivo positivo solo dell'1% per la popolazione generale).
Recentemente, in caso di miastenia grave doppia negativa, è possibile analizzare anche gli anticorpi LRP4.
Esami elettrofisiologiciSono necessari due esami elettrofisiologici:
L'ottima sensibilità dell'elettromiografia lo rende il miglior test per escludere la diagnosi in caso di basso sospetto clinico (valore predittivo negativo indeterminabile se la percentuale di pazienti nel gruppo di studio è maggiore dell'1%).
Test farmacologicoLa prostigmina viene utilizzata sia come test terapeutico per os, sia in IM o soprattutto IV di fronte a un sintomo clinico che non ha parlato a livello elettrofisiologico o in urgenza (ptosi, diplopia, linguaggio o disturbi respiratori). considerato positivo se determina un miglioramento dei sintomi o dei segni elettrofisiologici. A volte è paragonato a un test placebo.
Saranno sistematicamente misurati i marker di patologie autoimmuni potenzialmente associate alla miastenia grave. Ciò include marker di infiammazione, ormoni tiroidei e anticorpi anti-piroperossidasi, fattori anti-nucleari, anticorpi anti-nucleari, ematogramma, ionogramma, funzionalità epatica e renale, vitamina B12 e folato.
Scanner TC toracicoEseguito sistematicamente per cercare un timoma (sensibilità 99%, specificità 95%) e iperplasia timica (sensibilità 50%, specificità 95%).
La diagnosi differenziale è ampia e dipende dalla presentazione clinica. Possiamo citare in particolare:
La prognosi è specifica per ogni paziente. Tuttavia, possiamo descrivere alcune generalità:
La gravità della miastenia grave è legata al verificarsi di crisi miasteniche con distress respiratorio e pericolo di vita. Questo rischio è massimo all'inizio della malattia, con il 75% delle crisi che si verificano nei primi due anni di sviluppo.
Se non trattato, il decorso della miastenia grave generalizzata può essere fatale. La prognosi vitale delle forme che rimangono oculari non è coinvolta.
In casi molto rari si verificano remissioni spontanee della malattia, la cui durata è variabile.
Dal 10 al 20% risponderà poco o no al trattamento e svilupperà un'impotenza motoria variabile. I fattori di prognosi sfavorevole e di scarsa risposta terapeutica sono: la presenza di un timoma, la presenza di anticorpi anti-MuSK e le forme siero-negative.
La gestione della miastenia grave può essere schematicamente suddivisa in trattamento sintomatico, trattamento di base e trattamento di crisi della malattia, trattamento delle patologie associate e misure generali. I principi generali sono:
Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi, un enzima che degrada l' acetilcolina , costituiscono il trattamento sintomatico di prima linea. I più usati sono la piridostigmina (Mestinon) e l'ambenonio cloruro (Mytelase). L'uso di altri farmaci anticolinesterasici (come la neostigmina ) è diventato marginale a parte la crisi miastenica. La loro efficacia nella miastenia grave sieronegativa o con gli anticorpi anti-MuSK non è stata dimostrata.
I corticosteroidi - come un regime progressivo di prednisone (Cortancyl) o prednisolone (Solupred) - immunosoppressori - azatioprina (Imurel) che hanno dimostrato di essere più efficace - e il micofenolato mofetile (Cellcept) sono il secondo trattamento più importante. Intenzione. I corticosteroidi possono essere iniziati a dosi molto basse e con una stretta rivalutazione clinica, con un peggioramento clinico transitorio che è comune.
È stato ora dimostrato che l'aggiunta di un trattamento combinato con corticosteroidi e immunosoppressori per la miastenia grave generalizzata non sufficientemente controllata con farmaci anticolinesterasici migliora lo stato clinico a due anni rispetto all'aggiunta di corticosteroidi o immunosoppressori separatamente. Alcuni esperti ne consigliano l'uso come trattamento di prima linea per le forme sieronegative o con anticorpi anti-MuSK.
Gli immunosoppressori non sono molto efficaci per le forme oculari.
Marginalmente, trattamenti biologici come il rituximab (Mabthera), un anticorpo monoclonale chimerico mirato alla molecola CD20 espressamente espressa dai linfociti B , sono stati utilizzati con un certo successo nelle forme gravi.
Plasmaferesi endovenosa e immunoglobulineQuesti trattamenti hanno poco spazio a parte le crisi miasteniche ( vedi sotto ). Tuttavia, sono eccezionalmente utilizzati per le forme più gravi resistenti ad altri trattamenti o in caso di rapida degradazione clinica.
La scoperta di un timoma è un'indicazione assoluta per la timectomia e richiede un follow-up radiologico prolungato alla ricerca di recidive neoplastiche. In caso di resezione incompleta, infiltrazione di tessuti vicini o scoperta di metastasi, deve essere offerto un trattamento adiuvante, consistente in radioterapia e / o chemioterapia, a seconda dei casi.
Il beneficio clinico della timectomia in assenza di timoma è ancora dibattuto. È comunque consigliato in caso di scoperta di iperplasia timica con presenza di anticorpi recettori anti-acetilcolina in pazienti sotto i 40 anni di età. Uno studio randomizzato del 2016 ha anche riscontrato un miglioramento clinico dei sintomi della miastenia grave dopo timectomia, anche in assenza di iperplasia timica.
È possibile un peggioramento sintomatico post-chirurgico transitorio. Nei primi mesi successivi alla timectomia, si può tentare la sospensione del farmaco se compare un miglioramento sintomatico o addirittura la remissione.
Altri trattamentiSono necessari trattamenti specifici in caso di scoperta di una patologia autoimmune associata.
Qualsiasi rapida insorgenza di insufficienza respiratoria, dispnea con congestione bronchiale, disturbi della deglutizione o debolezza generalizzata oggettivata da un medico giustifica un trasferimento medico in un istituto ospedaliero con un'unità di terapia intensiva. Al momento del ricovero, verrà eseguita una valutazione delle vie aeree, della respirazione, della circolazione e della neurologia, nonché una misurazione della capacità vitale (CV). Un disturbo della coscienza, una capacità vitale inferiore al 25% del valore teorico o l'esaurimento clinico respiratorio giustificano l'intubazione e il trasferimento in un reparto di terapia intensiva per la ventilazione meccanica e l'eventuale stabilizzazione emodinamica. In altri casi è sufficiente l'assistenza ordinaria con una valutazione regolare della capacità vitale.
Correzione di fattori scatenanti e promotori reversibiliQuesti fattori devono essere ricercati e corretti non appena vengono eseguite manovre vitali. Si tratta principalmente di cause iatrogene (vedi Controindicazioni ai farmaci), infezioni, scompenso di altre patologie croniche nel paziente e innalzamenti delle temperature, endogene o esogene.
Il caso di crisi epilettiche che si verificano durante la gravidanza è speciale e la possibilità che si verifichino deve essere stata preventivamente discussa con la paziente. Le crisi epilettiche gravi che non rispondono al trattamento sintomatico richiedono una gestione appropriata.
Escludere un'overdose di anticolinesterasiciLa principale diagnosi differenziale di crisi miastenica è il sovradosaggio di anticolinesterasi. È da sospettare sistematicamente in caso di assunzione giornaliera di più di 480 mg di piridostigmina o di sintomi muscarinici: bradicardia, miosi bilaterale, ipersecrezioni, disgregazione fecale, ecc. In caso di dubbio, il peggioramento clinico dopo la somministrazione di neostigmina confermerà la diagnosi di sovradosaggio. La gestione è quindi puramente di supporto, a parte la somministrazione di atropina per i suoi effetti antimuscarinici.
Trattamenti sintomaticiLa somministrazione di neostigmina è il trattamento sintomatico di prima linea. Se compaiono sintomi muscarinici, è necessario aggiungere atropina.
In caso di peggioramento clinico durante il trattamento, si deve prendere in considerazione un sovradosaggio di farmaci anticolinesterasici.
In caso di scarsa risposta terapeutica (fallimento della detubazione), il trattamento di seconda linea si basa sulla ripetizione di cure plasmaferesi e / o immunoglobuliniche endovenose.
Se questo fallisce, i corticosteroidi e gli immunosoppressori sono il trattamento di terza linea. Le loro indicazioni devono comunque essere richieste con attenzione, essendo comune un peggioramento clinico transitorio.
Il Ministero della Salute francese ha pubblicato una scheda di cura e di emergenza per le persone con miastenia grave. Si raccomanda vivamente di portare con sé da parte del paziente questa scheda che menzioni la sua malattia, il suo trattamento, le sue ultime vaccinazioni e l'elenco dei farmaci controindicati nella miastenia grave. Possono ottenerlo dalle consultazioni di riferimento o contattando l'AFM-téléthon].
Stile di vitaCome per qualsiasi patologia cronica, la miastenia grave richiede che il paziente sia istruito sulla sua malattia e in particolare sui fattori che favoriscono le crisi miasteniche. La partecipazione a un esercizio fisico moderato, adattato allo stato del momento, dovrebbe essere incoraggiata con un riposo frequente.
Assistenza paramedicaNelle forme gravi o resistenti a cure approfondite, può risultare necessario il supporto sociale e da parte di specialisti in fisioterapia, logopedia, terapia occupazionale, riabilitazione o psicologia, così come il rinvio del paziente a una terapia combinata.
Preparati per gravidanze e interventi chirurgiciNel complesso, la gravidanza e la chirurgia sono una delle principali cause di convulsioni miasteniche, che si verificano nel 30% dei casi. Al fine di ridurre al minimo i rischi, alcuni autori raccomandano lo svolgimento pre-parto e pre-chirurgico di sessioni di plasmaferesi o cure immunoglobuliniche, nonché una valutazione che includa test respiratori funzionali. Il parto deve sempre avvenire in una struttura ospedaliera con unità di terapia intensiva e unità di rianimazione neonatale. La detubazione non deve mai essere eseguita fino a quando non viene confermata la capacità di partecipazione del paziente.
Durante la gravidanza, i corticosteroidi e gli immunosoppressori devono essere utilizzati in consultazione con un ginecologo.