FOXP2 | ||
Modello a bande della testa di una proteina FOXP2 complessata con DNA, secondo PDB 2A07 | ||
Caratteristiche principali | ||
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Nome approvato | Fattore di trascrizione Forkhead 2 | |
Simbolo | FOXP2 | |
Sinonimi | Proteina del linguaggio | |
Distribuzione | Vertebrati | |
" Homo sapiens" | ||
Cromosoma e locus | 7q31 | |
La proteina Forkhead-Box P2 ( FOXP2 ) è un fattore di trascrizione appartenente al gruppo delle proteine Forkhead-Box . È stato scoperto per la prima volta nel 1998 in un'indagine su una famiglia londinese, molti dei quali avevano gravi difficoltà di linguaggio, avvicinandosi all'afasia di Broca . Da allora è stato riconosciuto che FOXP2 gioca un ruolo importante nella trasmissione del linguaggio , comprese le abilità grammaticali .
Nei mass media, il nome "gene del linguaggio" è stato reso popolare per il gene FOXP2. Ma anche molti altri vertebrati hanno questo gene e FOXP2 sembra svolgere un ruolo nella comunicazione verbale in loro. L'inattivazione di questo gene, ad esempio nei topi (topi knock-out ), o nell'uomo per mutazione , provoca effetti pleiotropici , vale a dire che diversi caratteri fenotipici vengono modificati.
È il gene FOXP2 che codifica per la proteina FOXP2 (vedi codice genetico ).
Si stima che il gene FOXP2 occupi almeno 280 kb (280.000 paia di basi) sul cromosoma 7 . Altre pubblicazioni del 2007 indicano un numero di coppie di 603 kb . Indipendentemente da ciò, una proporzione molto ampia di coppie di basi costituisce gli introni , cioè parti che non sono funzionali per la sintesi proteica. Sono stati individuati 17 esoni che codificano per la proteina.
La proporzione delle 2.145 coppie di basi (= 715 × 3) su 280.000 in tutto è, allo 0,6%, molto bassa, ma non straordinaria. In generale, questo rapporto varia molto da gene a gene. Ad esempio, ci sono geni senza introni, mentre altri superano il 95% di introni.
La proteina FOXP2 codificata dal gene FOXP2 è composta da 715 aminoacidi . Si compone di 4 aree principali:
Il dominio Forkhead si lega al DNA. I domini zinc finger e bZIP sono importanti per le interazioni proteiche e partecipano anche al legame del DNA.
Si stima che la proteina FOXP2 controlli fino a 1.000 altri geni come fattore di trascrizione, ma solo una piccola parte è nota. Ma abbiamo una certa conoscenza delle conseguenze di una malformazione di FOXP2.
La proteina FOXP2 si trova già nell'embrione . Si esprime soprattutto nelle regioni che successivamente si sviluppano nel cervelletto , nel talamo e nei gangli della base . Il cervelletto e i gangli della base svolgono un ruolo importante nell'apprendimento di abilità motorie complesse, come il linguaggio (un'abilità che richiede molto tempo per imparare).
La proteina FOXP2 svolge un ruolo centrale nello sviluppo delle capacità linguistiche e linguistiche. Questo è il motivo per cui mutazioni nel gene e una conseguente perdita delle proprietà della proteina portano nell'uomo a disturbi specifici del linguaggio e della parola, in particolare per quanto riguarda l' articolazione e la comprensione del linguaggio . Una serie di disturbi del linguaggio e del linguaggio noti, così come l' autismo , sono quindi correlati al dominio del gene FOXP2 sul cromosoma 7.
I disturbi del linguaggio sono uno dei principali sintomi della schizofrenia . Questo è il motivo per cui, subito dopo la scoperta del gene FOXP2, si sospettava che questo gene avesse un ruolo predisponente nell'insorgenza della schizofrenia. In uno studio comparativo, sono stati esaminati 186 pazienti schizofrenici (secondo il DSM-IV, sentono voci) e 160 soggetti sani del test. Questi esami si sono concentrati specificamente sul polimorfismo genetico del gene FOXP2. È stato possibile stabilire differenze statisticamente significative tra i due gruppi, sia per quanto riguarda il genotipo (probabilità di uguaglianza P = 0,007) che per la frequenza degli alleli (P = 0,0027). Solo un caso di polimorfismo è stato trovato nel gruppo di controllo (rs2396753). Il risultato permette di concludere che il gene FOXP2 può avere un'influenza sulla formazione della schizofrenia.
Nel 1990, i genetisti britannici dell'Institute of Child Health hanno studiato un difetto del linguaggio ereditario che colpiva tre generazioni di una famiglia. Circa la metà dei 30 membri della famiglia aveva gravi problemi con la grammatica , la sintassi e il vocabolario . Nella letteratura scientifica, questo gruppo è chiamato famiglia KE (famiglia KE). Vive nel sud di Londra ed è di origine pakistana . Il genetista Anthony Monaco dell'Università di Oxford ha scoperto nel 1998, con il suo gruppo di lavoro, nei familiari affetti da disturbi del linguaggio un segmento del cromosoma 7 che ha associato al problema linguistico della famiglia linguistica. È da studi genetici sulla famiglia KE e su un giovane (il paziente CS ), che non era imparentato con la famiglia KE, ma che mostra gli stessi sintomi, che il gene FOXP2, soprannominato il "gene della parola", è stato identificato per la prima volta.
La mutazione del gene FOXP2 apparentemente è apparsa nella nonna della famiglia. Le sue difficoltà linguistiche sono tali che persino suo marito può solo decifrare le sue frasi con difficoltà. Anche le tre figlie e uno dei due figli hanno difficoltà a parlare. Dieci dei 24 nipoti mostrano gli stessi sintomi. Il resto della famiglia del sud di Londra non ha problemi a capire. I disturbi manifesti dei membri affetti della famiglia KE sono designati disprassia verbale evolutiva ( Disprassia verbale evolutiva , o DVD abbreviato ) - che potrebbe significare parole in esecuzione: incapacità di articolare il discorso - e fila sotto il codice F83 dell'ICD-10 (Mixed Specific Disturbi dello sviluppo).
Il fenotipo generale delle persone con disprassia verbale evolutiva è evidenziato dal semplice test di ripetizione delle parole. Si tratta di ripetere, dopo averle ascoltate, parole (es. Pardon ) e non-parole (es. Gartin ). Le persone con la mutazione hanno molti più problemi articolari rispetto a quelle che non ne hanno. La difficoltà aumenta gradualmente con la complessità delle parole da pronunciare.
Le persone affette hanno anche difficoltà ad attivare volontariamente i muscoli facciali ; sintomo chiamato disprassia orofacciale . Queste difficoltà non possono essere attribuite a un'incapacità generale delle capacità motorie, perché le prestazioni motorie delle estremità dei pazienti non differiscono da quelle delle persone normali. La capacità uditiva dei pazienti è normalmente sviluppata. Il fenotipo del DVD è quindi simile a quello osservato nei pazienti con afasia di Broca . Tuttavia, ci sono importanti differenze nel comportamento tra le due malattie. Ad esempio, gli afasici sono, nel test di ripetizione, molto meglio per le parole che per le non parole. I membri della famiglia KE affetti dalla mutazione erano ugualmente negativi per entrambe le categorie. Una possibile spiegazione di ciò è che gli afasici, prima dell'inizio della loro malattia, hanno appreso l'associazione tra la struttura dei suoni e il significato corrispondente delle parole. Al contrario, i membri affetti della famiglia KE non avrebbero mai avuto l'opportunità di apprendere le strutture dell'articolazione delle parole. Questo è il motivo per cui inevitabilmente falliscono quando cercano di risolvere il test di ripetizione delle parole in base al significato delle parole.
Oltre alle disprassie verbali e orofacciali, i membri della famiglia KE affetti dalla mutazione sono distaccati dai genitori non affetti dalle loro capacità di accoglienza (comprensione del linguaggio) e dalla produzione di frasi grammaticalmente corrette. Questo deficit include l'incapacità di declinare correttamente le parole o di formare frasi stabilendo semplici relazioni tra gli oggetti e le descrizioni corrispondenti. Inoltre, nei test di intelligenza non verbale , i soggetti affetti mostrano un'intelligenza significativamente inferiore ( QI medio: 86, range: 71-111) rispetto a quella non raggiunta ( QI medio: 104, range: 84-119). Tuttavia, c'è una grande sovrapposizione tra i due gruppi.
I disturbi dovuti alla mutazione vengono ereditati tramite un gene autosomico dominante . Il gene FOXP2 si trova negli esseri umani sul braccio lungo (q) del cromosoma 7 nella banda 7q31. In origine, quando potevamo identificare solo il cromosoma interessato, lo chiamavamo "SPCH1" (dal linguaggio ). Nel 2006, il gene FOXP2 è stato esaminato da un insieme di 49 soggetti con disprassia verbale. In uno dei soggetti è stata riscontrata una mutazione senza senso ereditata dalla madre e in due soggetti una probabile mutazione missenso. Questi risultati portano alla conclusione che le mutazioni nel gene FOXP2 sono una causa relativamente rara di disturbi della parola e del linguaggio.
I membri della famiglia KE colpiti da questa malattia ereditaria hanno una mutazione puntiforme missenso in esone 14 del gene. Il nucleotide della guanina è sostituito da un'adenina . Ciò significa che al posto dell'amminoacido arginina (Arg o R), in posizione 553 sulla proteina FOXP2, c'è un'istidina (His o H). La mutazione porta quindi la designazione R553H. Questa proteina, a seguito del cambiamento dell'amminoacido, non può più svolgere le sue funzioni.
Esaminando il cervello dei membri della famiglia KE, sono state trovate anomalie nel nucleo caudato , parte dei gangli della base. I primi esami delle basi neurologiche potrebbero essere effettuati mediante fMRI . I membri affetti della famiglia KE hanno mostrato deficit strutturali bilaterali . Questi consistevano principalmente in uno spessore anormalmente basso di materia grigia nella regione del nucleo caudato dei gangli della base , la parte anteriore del cervelletto e l' area di Broca . Tuttavia, in questi pazienti nel putamen e nell'area di Wernicke è stata riscontrata un'elevata densità di materia grigia . È interessante notare che il volume del nucleo caudato si correla molto bene con le prestazioni mostrate nel test di lingua. Questa è un'indicazione dell'influenza del nucleo caudato sulla patologia della disprassia verbale evolutiva (DVD).
I gangli della base svolgono un ruolo decisivo nella pianificazione e nella sequenza dei movimenti. Anomalie strutturali nelle regioni dello striato (nucleo caudato e putamen) significano quindi generalmente un deterioramento del controllo delle capacità motorie orofacciali (soprattutto della bocca). Ma non capiamo perché siano proprio le capacità motorie della bocca ad essere degradate, senza che altre funzioni motorie ne siano influenzate.
Nel 2005, è stato scoperto in bambini che non appartengono alla famiglia KE, ma che soffrivano anche di disprassia verbale, anche nel gene FOXP2 una mutazione senza senso. Questo tipo di mutazione è una mutazione non interpretabile, mediante la quale si verifica un codone di arresto , cioè una tripletta di nucleotidi che provoca l'arresto della sintesi della proteina in questo punto. I deficit linguistici e verbali sono dovuti anche in questo caso alla mutazione senza senso.
Un paziente, noto in letteratura come paziente CS ha una traslocazione bilanciata tra una copia del cromosoma 5 e una del cromosoma 7 : t (5; 7) (q22; q31.2). Il punto di rottura sul cromosoma 7 è nel gene FOXP2, tra gli esoni 3b e 4 , e riguarda quindi tutte le isoforme note della proteina FOXP2. Questo paziente soffre anche di sintomi simili a quelli dei membri affetti della famiglia KE.
Nel 2006, è stato scoperto che una ragazza canadese aveva perso ( cancellato ) parti del cromosoma 7 nelle bande q31 e q32. Anche nella regione perduta si trova il gene FOXP2. Il bambino ha gravi difficoltà di comunicazione sotto forma di disprassia orofacciale, una deformità visibile e un ritardo nel suo sviluppo generale. Non può tossire, starnutire o ridere spontaneamente.
Nei topi, è stato possibile disattivare gli esoni 12 e 13 di FOXP2 ( Knock-out ). Quando entrambe le copie del gene vengono interrotte, ciò porta a una grave perdita di capacità motorie, morte prematura e incapacità di abbinare ultrasuoni. Quest'ultima comunicazione viene normalmente attivata quando i giovani sono lontani dalla madre. Ma se solo uno dei due geni FOXP2 viene interrotto, ciò porta solo a un leggero ritardo nello sviluppo e a un cambiamento importante nella comunicazione ecografica. Su questi animali sono stati osservati cambiamenti anormali nel cervelletto, in particolare le cellule di Purkinje della corteccia cerebellare .
Impiantando la variante umana del gene nel genoma dei topi, hanno mostrato un significativo miglioramento della loro capacità di apprendimento rispetto ai topi non impiantati. E potremmo vedere cambiamenti nei gangli della base dei topi modificati.
L'apprendimento delle lingue non è limitato alla specie umana. Alcune specie animali, comprese balene , pipistrelli e uccelli di tre ordini, possono apprendere le loro comunicazioni acustiche ("linguaggio animale") attraverso l'imitazione. Gli uccelli canori comunicano con una canzone che devono imparare ampiamente. Ereditano le loro melodie imitando i rappresentanti più anziani della loro specie. Piccoli, cresciuti isolati dai loro congeneri, quindi tacciono. Gli uccelli canori sono quindi modelli animali adatti per lo studio dell'apprendimento delle lingue e delle sue predisposizioni genetiche . In molte altre specie animali, i suoni emessi sono innati. Anche nelle scimmie si presume che il loro repertorio di suoni sia innato.
Il canto dei fringuelli zebra (Taeniopygia guttata) è composto da diverse sillabe che danno suite strutturate. Negli esseri umani, la parte importante del cervello per l'acquisizione del linguaggio si trova nei gangli della base. Negli uccelli, questa regione è chiamata Area X . Il termine gene FOXP2 nell'area X sorge durante la fase di apprendimento del canto nei fringuelli zebra. Nei canarini , invece, FOXP2 si esprime stagionalmente. Nelle fasi in cui la canzone viene modificata, si esprime particolarmente forte. Nelle specie di uccelli che non imparano il loro canto, come il colombaccio , non è stato possibile dimostrare tali cambiamenti nell'espressione di FOXP2.
Utilizzando l' RNA interferente , i ricercatori del Max-Planck Institute for Molecular Genetics , Berlin-Dahlem, hanno inattivato il gene FOXP2 nell'area X dei fringuelli zebra. Questo processo comporta l'introduzione di brevi sequenze di RNA complementari nella cellula, dove si legano alle molecole di mRNA e prevengono la produzione della proteina FOXP2. I fringuelli zebra in cui FOXP2 era disattivato imitavano le sillabe delle loro controparti più vecchie in modo meno accurato e dimenticavano intere sillabe mentre cantavano.
Il meccanismo d'azione preciso di FOXP2 non è ancora noto. In linea di principio il difetto del gene può compromettere le funzioni motorie, ad esempio della siringa , o la registrazione di canti da apprendere.
La proteina FOXP2 nei mammiferi appartiene al gruppo delle proteine altamente conservate: differisce solo leggermente nelle varie specie. Fanno eccezione le varie famiglie di pipistrelli . Sono state trovate differenze sostanziali nelle sequenze di FOXP2. Altrimenti, proteine FOXP2 virtualmente identiche si trovano negli uccelli canori , nei pesci e nei rettili . I segmenti genici che codificano la poli glutammina sono generalmente noti per l'alto tasso di mutazioni. Questo è anche il caso di FOXP2. Tutti i taxa studiati mostrano lunghezze variabili di poliglutammina. La regione della poliglutammina gioca un ruolo molto secondario per la funzione della proteina FOXP2. Se questa regione viene trascurata, la proteina FOXP2 differisce dall'ortologo di topo solo per tre amminoacidi.
I lignaggi evolutivi che hanno portato agli umani e ai topi si sono separati circa 40 milioni di anni fa. L'ultimo antenato comune di scimpanzé e umani viveva lì da 4,6 a 6,2 milioni di anni. Tra le tre differenze di amminoacidi tra uomo e topo, una è apparsa tra gli antenati del topo, nessuna tra la separazione tra la linea dei topi e la linea dei primati da un lato, e dall'altro la separazione tra uomo e scimpanzé e due da allora (vedi figura). La proteina dell'orangutan FOXP2 differisce per due amminoacidi da quella dei topi e tre da quella umana. Ci sono solo sette differenze di amminoacidi tra la proteina del fringuello zebra FOXP2 e quella degli esseri umani.
La capacità dell'uomo di parlare si basa su abilità anatomiche e motorie fini che altri primati , i parenti più stretti dell'uomo, non hanno. Alcuni gruppi di ricercatori ipotizzano che la differenza in due amminoacidi tra scimpanzé e umani abbia portato allo sviluppo del linguaggio negli esseri umani. Questa tesi è contestata, tuttavia, perché altri ricercatori non sono stati in grado di abbinare specie con vocalizzazione appresa a quelle con tali mutazioni in FOXP2.
Le due differenze con i parenti umani più stretti si trovano nell'esone 7 . Alla posizione 303 , una treonina viene modificato in asparagina , e alla posizione 325 , un'asparagina viene modificato in serina . I probabili cambiamenti nella struttura della proteina sono stati valutati mediante calcoli di simulazione . La mutazione in posizione 325 crea nella proteina FOXP2 umana un sito potenzialmente reattivo per la fosforilazione da parte della proteina chinasi C, con una leggera modifica della struttura secondaria della proteina. È noto da vari studi che la fosforilazione di fattori di trascrizione con struttura a forcella può essere un meccanismo importante per quanto riguarda la regolazione dell'espressione genica . Per scoprire se i due amminoacidi codificati nell'uomo sono polimorfici , questo esone è stato sequenziato in 44 persone di vari continenti. Non sono stati trovati casi di polimorfismo degli amminoacidi.
Mentre nella maggior parte dei mammiferi, il sequenziamento sistematico del DNA ha trovato solo un livello molto basso di mutazioni nel gene FOXP2 e ha coinvolto un piccolo numero di amminoacidi, in alcune specie sono state riportate differenze sostanziali. I pipistrelli appartengono al piccolo numero di vertebrati che hanno la capacità di apprendere i suoni.
L'ordine Chiroptera è diviso in due sottordini: Megachiroptera e Microchiroptera. I microchirotteri, insettivori, usano l' ecolocalizzazione per orientarsi e catturare le loro prede. Le loro capacità sensomotorie sono particolarmente sviluppate. La ricezione di echi ecografici richiede sensibilità uditiva e, a seconda della specie, adattamento orofacciale (bocca) o nasofacciale (naso). I macrochirotteri, frugivori, non sono capaci di ecolocalizzazione.
Il sequenziamento del DNA identifica gli esoni 7 e 17 come aree in cui si verifica la maggiore variabilità nel gene FOXP2. In particolare, ci sono notevoli differenze di struttura tra macrochirotteri e microchirotteri. I dati supportano la conclusione che i cambiamenti nel gene FOXP2 nei microchirotteri hanno svolto un ruolo decisivo nello sviluppo dell'ecolocalizzazione.
E 'stato prima calcolato paleogenetica che la variante del gene FOXP2 attualmente rilasciata tra gli esseri umani è di 100.000 a 200 mila anni di età al massimo. Questo intervallo è stato calcolato da un modello matematico basato soprattutto sulle mutazioni negli introni . Gli introni sono parti di geni senza influenza sulla sintesi proteica. Poiché non hanno alcuna influenza sulla struttura della proteina, osserviamo un tasso di mutazione molto più elevato rispetto agli esoni. Da questo tasso di mutazioni, possiamo ricostruire la storia di un gene. Questo intervallo si sarebbe opportunamente sovrapposto alla "nascita" della specie umana data dai paleoantropologi. Da un punto di vista evolutivo, questo è significativamente successivo alla data data per la separazione evolutiva tra Homo sapiens e Homo neanderthalensis , da 300.000 a 400.000 anni fa . Da queste date, possiamo dedurre che i Neanderthal non avevano un linguaggio umano.
Alcuni antropologi ritengono che la rapida diffusione del gene FOXP2, così necessario per l'apprendimento delle lingue, rafforzi la tesi che la lingua fosse la forza trainante dietro la conquista della Terra da parte dell'uomo.
La tesi sull'età dell'attuale variante del gene FOXP2 nell'uomo e sul fatto che l'uomo di Neanderthal non potesse avere il linguaggio, doveva essere rivista in ottobre 2007. Il gene FOXP2 estratto dalle ossa di Neanderthal è stato sequenziato. E non è stata trovata alcuna differenza tra la sequenza di Neanderthal e quella degli esseri umani moderni.
Il sequenziamento del DNA dei reperti preistorici è un processo molto complesso. I campioni ora contengono solo un contenuto molto basso di DNA endogeno . Inoltre, la contaminazione di campioni e reagenti con il DNA umano moderno pone un problema difficile, soprattutto perché il DNA di Neanderthal può differire al massimo dal DNA moderno. In primo luogo, il DNA mitocondriale è stato analizzato da due diverse ossa di Neanderthal, che erano state trovate nella grotta di El Sidrón nelle Asturie , che ha circa 43.000 anni. Per mezzo di questa analisi possiamo stabilire, mediante alcune sostituzioni note, se si tratta di esseri umani moderni o di Neanderthal. Quando è stato stabilito che si trattava effettivamente di Neanderthal, abbiamo esaminato sull'esone 7 del gene FOXP2 le due regioni note per presentare mutazioni dalla separazione tra uomo e scimpanzé. E non è stata trovata alcuna differenza tra la sequenza di Neanderthal e quella degli esseri umani moderni. I Neanderthal avevano quindi anche mutazioni FOXP2 che rendevano possibile la parola. La possibilità che questa mutazione sia stata introdotta sia nell'Homo sapiens che nell'Homo neanderthalensis incrociando tra questi due gruppi è esclusa dai risultati degli studi sul DNA mitocondriale.