Fluoxetina | ||
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Struttura dell'enantiomero R della fluoxetina (in alto) e della S-fluoxetina (al centro) | ||
Identificazione | ||
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Nome IUPAC | ( RS ) - N -metil-3-fenil-3- [4- (trifluorometil) fenossi] -propan-1-ammina | |
N o CAS |
[S(-)] [R(+)] |
(racemico)|
N o ECHA | 100.125.370 | |
Codice ATC | N06 | |
PubChem | 3386 | |
SORRISI |
FC (F) (F) c2ccc (OC (CCNC) c1ccccc1) cc2 , |
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InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H18F3NO / c1-21-12-11-16 (13-5-3-2-4-6-13) 22-15-9-7-14 (8-10-15) 17 (18.19) 20 / h2-10.16.21H, 11-12H2.1H3 |
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Proprietà chimiche | ||
Formula bruta |
C 17 H 18 F 3 N O [Isomeri] |
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Massa molare | 309,3261 ± 0,0154 g / mol C 66,01%, H 5,87%, F 18,43%, N 4,53%, O 5,17%, |
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pKa | 10.5 | |
Proprietà fisiche | ||
Solubilità | 14 g · l -1 | |
Dati farmacocinetici | ||
Biodisponibilità | 72% (orale) | |
Metabolismo | Epatico (<30%) | |
Emivita di elimin. | 1-3 giorni (dose singola) 4-6 giorni (lungo termine) |
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Escrezione | ||
Considerazioni terapeutiche | ||
Classe terapeutica | SSRI antidepressivi | |
Via di somministrazione | Orale | |
Unità di SI e STP se non diversamente specificato. | ||
fluoxetina cloridrato | |
Nomi commerciali |
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Laboratorio | AA pharma, Acino Pharma, Accord healthcare, Actavis, Almus, Alter Apotex, Arrow, Auro pharma, Axapharm, Biogaran, Bouchara Recordati, Cimex, Cristers, Dominion pharmacal, Dr Reddys laboratories, Eli Lilly , European Generics (EG), Evolugen, G-Gam, GNR, Helvepharm, Impexeco, Intas Pharmaceuticals, Irex, Ira, Isomed, Jamp pharma, Mepha Pharma, Merck, Mint Pharmaceuticals, Mylan (ULC), PHR Lab, Qualimed, Ranbaxy, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Sanis health , Sivem Pharmaceuticals (ULC), SMB, Teva, Zentiva, Zydus |
Modulo | compresse, compresse dispersibili, capsule da 10 e 20 mg , soluzione orale da 20 mg / 5 ml |
Amministrazione | per sistema operativo |
Classe | inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) psicoanalettici antidepressivi, codice ATC N06AB03 |
Altre informazioni | Sottoclasse: 3 ° gruppo (SSRI) |
Identificazione | |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.125.370 |
Codice ATC | N06AB03 |
DrugBank | 00472 |
La fluoxetina cloridrato (Prozac, Sarafem) è un tipo psicotropo di inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) utilizzato come antidepressivo nel trattamento della depressione di tipo grave (vale a dire caratterizzato e stadio più alto della malattia; il rischio di suicidio è molto importante c'è soprattutto tra i giovani tra i 18 ei 25 anni), disturbi ossessivo-compulsivi , bulimia nervosa, disturbi disforici premestruali e molte altre condizioni.
La fluoxetina è stata scoperta da Eli Lilly nel 1974 che l'ha commercializzata con il nome di Prozac nel 1986. Dall'autunno del 2001, la fluoxetina cloridrato non è più protetta dal suo brevetto ed è prodotta da molti altri laboratori. È stato prescritto a più di 34 milioni di persone in tutto il mondo dal 2001 al 2009.
Negli Stati Uniti, Eli Lilly commercializza anche fluoxetina con il nome di Sarafem per il trattamento del disturbo disforico premestruale (PMDD). Sarafem è stato approvato dalla FDA nel novembre 1999. Con il brevetto del Prozac in scadenza nel 2001 e al fine di compensare il calo della quota di mercato del Prozac, Eli Lilly ha richiesto che la fluoxetina fosse commercializzata con il nome commerciale Sarafem negli Stati Uniti. Prozac place. La molecola, destinata principalmente al trattamento della depressione, diventa una molecola destinata al disturbo disforico premestruale.
La fluoxetina è un derivato della difenidramina , un antistaminico che ha dimostrato di prevenire la ricaptazione della serotonina .
La fluoxetina interagisce con alcune sostanze inclusi gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO).
Viene utilizzato principalmente nelle depressioni caratterizzate da una mancanza di energia per il suo effetto stimolante , ma anche in altre condizioni come ansia o panico .
La sua eliminazione è lenta, la sua emivita è di quattro giorni. Il fegato metabolizza la fluoxetina a norfluoxetina, che è anche un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e ha un'emivita ancora più lunga da 8,6 a 9,3 giorni. Alcuni professionisti ritengono che la durata della sua emivita sia legata alla sua efficacia terapeutica, ma su questo punto non sono stati effettuati studi attendibili.
L'assunzione di alcol con fluoxetina è formalmente sconsigliata dai medici prescrittori e questo è specificato nel foglio illustrativo. L'effetto sinergico delle 2 sostanze può indurre gravi disturbi comportamentali, in particolare il rischio di suicidio.
Se si verificano disfunzioni sessuali (desiderio sessuale ipoattivo, anorgasmia , disturbo dell'eccitazione, ecc.) Prima dell'inizio di uno stato depressivo, l'uso della fluoxetina deve essere evitato.
In medicina veterinaria, può essere prescritto per trattare i disturbi comportamentali legati all'ansia.
Smithkline Beecham (ora GSK ) afferma che la lunga emivita della fluoxetina (4-6 giorni) e dei suoi metaboliti attivi norfluoxetina (4-16 giorni) significa che il farmaco attivo rimane nell'organismo fino a 3 mesi (5 volte il metà vita).
La fluoxetina è inclusa nella Tabella 1 dei farmaci in Canada , dove è quindi disponibile solo su prescrizione medica. Questa molecola è disponibile anche su prescrizione in Francia, Belgio, Svizzera e Spagna.
L'efficacia del trattamento varia a seconda dei soggetti e della correttezza della diagnosi psichiatrica preventivamente stabilita. I risultati ottenuti dai vari studi condotti recentemente a livello internazionale sono variabili e richiedono ulteriori ricerche. Inoltre, esiste un effetto dose-dipendente.
molecola o recettore | Fluoxetina (Ki in nM) | Norfluoxetina (Ki in nM) | affinità (indica la velocità di stimolazione dei recettori) |
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SERT (trasportatore della serotonina) | 1 | 19 | molto alto per entrambi |
NET (trasportatore della noradrenalina) | 660 | 2700 | abbastanza alto e medio per la norfluoxetina |
DAT (trasportatore della dopamina) | 4180 | 420 | molto debole / abbastanza forte |
5-HT2A | 200 | 300 | molto alto per entrambi |
5-HT2B | 5000 | 5100 | molto basso per entrambi |
5-HT2C | 72.6 | 91.2 | molto alto per entrambi |
α1 | 3000 | 3900 | debole per entrambi |
M1 | 870 | 1200 | media per il 2 |
M2 | 2700 | 4600 | debole / molto debole |
M3 | 1000 | 760 | media per il 2 |
M4 | 2900 | 2600 | debole per entrambi |
M5 | 2700 | 2200 | debole per entrambi |
H1 | 3250 | 10.000 | molto basso / quasi zero |
Profilo di affinità delle due molecole attive
I dati mostrano che il prozac non è solo un SSRI. Inoltre aumenta significativamente i livelli di dopamina e norepinefrina, il che spiega il suo effetto stimolante e alcuni effetti collaterali come aggressività e cambiamenti comportamentali. Ha anche un effetto colinergico che porta principalmente effetti negativi e in teoria non è desiderabile con gli SSRI.
Sono dati dalla commissione per la trasparenza della Haute Autorité de santé su9 luglio 2014.
Reazioni allergiche (come prurito, eruzione cutanea, orticaria, reazione anafilattoide, vasculite, malattia da siero, angioedema ), tremori, sindrome serotoninergica, fotosensibilità e molto raramente eritema multiforme che può progredire in sindrome di Stevens-Johnson o eritroderma bolloso con epidermolisi ( sindrome di Lyell ).
Disturbi gastrointestinali (come diarrea, nausea, vomito, dispepsia , disfagia , disgeusia ), bocca secca. Rare anomalie delle funzioni epatiche. Casi molto rari di epatite idiosincratica .
Mal di testa, disturbi del sonno (sogni anormali, insonnia, sonnolenza ...), capogiri, anoressia , affaticamento, euforia, movimenti anomali transitori (tic, atassia , tremori, mioclono ), convulsioni e raramente agitazione / acatisia psicomotoria . Casi molto rari di sindromi serotoninergiche .
Allucinazioni, reazione maniacale, confusione, agitazione, ansia e sintomi associati (come nervosismo), disturbi della concentrazione e del flusso dei pensieri (come spersonalizzazione), attacchi di panico , possono aumentare pensieri e comportamenti suicidi e atti di autolesionismo o danno ad altri .
Alopecia, sbadigli, visione offuscata (come visione offuscata, midriasi), sudorazione eccessiva, vasodilatazione, artralgia, mialgia, ipotensione posturale, lividi .
Faringite, dispnea. Sono stati segnalati rari coinvolgimento polmonare (con lesioni istologiche infiammatorie aspecifiche e / o fibrosi inclusi processi infiammatori di diverso tipo istologico e / o fibrosi). La dispnea può essere l'unico sintomo precedente.
La perdita ossea è stata osservata oltre un anno di trattamento nei topi che rendevano soggetti suscettibili a fratture.
Verso la fine degli anni '90 , si sviluppò una controversia, l'azienda Eli Lilly aveva in particolare realizzato enormi profitti con il successo del Prozac.
È particolarmente criticato per aumentare il rischio di un atto suicida (rischio presente in tutti gli antidepressivi poiché ripristinano rapidamente una certa forma di energia prima di trattare la tristezza patologica) soprattutto quando viene utilizzato su bambini o adolescenti .
Nel dicembre 2004 , il British Medical Journal (BMJ) ha pubblicato documenti ufficiali di Eli Lilly risalenti agli anni '80 che suggerivano un legame tra fluoxetina, suicidio e psicosi . La pubblicazione del commercio internazionale ha anche affermato che l'azienda aveva nascosto queste informazioni, un punto su cui il BMJ ha dovuto ritrattare.
La fluoxetina è una delle molecole presenti nelle acque reflue. Sono disponibili pochi dati sulla degradabilità (inclusa la fotodegradazione) o sulla biodegradabilità della fluoxetina. Cerchiamo di capire meglio in quali condizioni può (in particolare in acqua a bassa o media pressione che deve essere purificata per il riutilizzo) può essere degradata per elettroossidazione o da un avanzato processo di ossidazione UV (AOP).
La fluoxetina consumata dall'uomo viene metabolizzata a norfluoxetina dagli isoenzimi del citocromo P450. La principale via di escrezione di fluoxetina e norfluoxetina è l'urina e fino all'11% del farmaco viene escreto come fluoxetina non metabolizzata.
Sono stati condotti alcuni studi per determinare la concentrazione di fluoxetina nelle acque superficiali in diversi paesi. La concentrazione di fluoxetina è 21,4 ± 31,2 ng · L -1 nel fiume Henares -Jarama-Tajo in Spagna. Una concentrazione di 12 ng / L di fluoxetina è stata misurata nelle acque superficiali negli Stati Uniti. In confronto, in Norvegia, è stata misurata una concentrazione da 0 a 3 ng / L negli effluenti degli ospedali. Ciò può confermare che gli ospedali non sono le principali fonti di fluoxetina nelle acque superficiali. Infine, è stata misurata una concentrazione di 99 ng / L negli effluenti degli impianti di trattamento delle acque in Canada.
Il campionamento deve essere prima eseguito correttamente poiché il campione non deve essere danneggiato. Quindi viene eseguita una pre-concentrazione mediante un'estrazione in fase solida (SPE). Le concentrazioni trovate nelle acque superficiali sono in tracce, quindi è necessario concentrare il campione per poter rilevare la fluoxetina con uno strumento analitico. Infine, l'analisi viene eseguita mediante cromatografia liquida accoppiata con spettrometria di massa tandem (LC-MS / MS).
L'estrazione della fluoxetina viene eseguita con acqua di grado HPLC e acqua ambientale. Per la raccolta dei campioni vengono utilizzate bottiglie color ambra precedentemente risciacquate con acqua ultra pura. L'acqua ambientale viene filtrata attraverso una membrana di nylon da 0,45 μm . I campioni vengono conservati a −20 ° C , quindi l'attività biologica è notevolmente ridotta. Esistono due tipi di assorbenti utilizzati per questa analisi: HLB e MIP. HLB sorbent è un copolimero macroporoso realizzato con un rapporto equilibrato di due monomeri, divinilbenzene lipofilo e N-vinilpirrolidone idrofobo. MIP è un polimero con un polimero impresso molecolare . In questo caso si fa l'impressione per l'analisi di farmaci.
Per l'assorbente HLB, il metodo è il seguente: prelevare 100 ml di campione acquoso che verrà drogato con 0,5 μg · l -1 di fluoxetina pura. Il campione viene fatto passare attraverso la cartuccia SPE al pH naturale del flusso (che è circa 8,3 per un fiume) a una velocità di 5 ml / min . La cartuccia è precondizionata con 5 ml di metanolo e acqua per HPLC. Dopo aver fatto passare il campione attraverso la cartuccia, viene risciacquato con 5 ml di acqua per HPLC. La cartuccia viene quindi essiccata sotto vuoto per 15 minuti. Si eluisce quindi con 2 × 4 ml di metanolo e gli estratti vengono evaporati con un leggero getto di azoto. All'estratto evaporato si aggiungono 0,5 ml di una miscela acetonitrile / acqua (10: 90 v / v) con 100 ng · ml -1 di standard interno. Lo standard interno è fluoxetina-d5.
Per quanto riguarda l'assorbente MIP; 25- 200 ml del campione acquoso al suo pH naturale viene passato attraverso il MIP cartuccia ad una velocità di circa 1 ml / min . Le cartucce sono precondizionate con 1 ml di metanolo seguito da 1 ml di acqua per HPLC. Dopo che il campione è passato attraverso la cartuccia, viene risciacquato con 2 × 1 ml di acqua per HPLC ed essiccato sotto vuoto per 10 minuti. Per la successiva fase di lavaggio si fa passare 1 ml di acetonitrile nella cartuccia e si asciuga sotto vuoto per 10 minuti. Il solvente eluente è 4 × 1 ml di metanolo (acido acetico al 10%). Infine gli estratti vengono evaporati e ricostituiti come nel metodo HLB.
Una volta preparati i campioni, vengono analizzati da UPLC-MS / MS con una colonna C18. I gradienti utilizzati per l'analisi con acetonitrile (A) e una soluzione di acido formico allo 0,1% sono:
È quindi un'analisi rapida poiché è uno strumento UPLC che viene utilizzato. La portata era di 400 microlitri / min e la colonna è stata mantenuta a 30 ° C . Con MIP e assorbente HLB è possibile ottenere un limite di rilevamento del metodo (MDL) di 0,5 ng · l -1 .
Per quanto riguarda lo spettrometro di massa tandem, i composti vengono ionizzati mediante elettrospray in modo positivo. La tensione capillare è 3,00 kV e le temperature di source e desolvatazione sono 120 e 350 ° C rispettivamente. I limiti delle rilevazioni strumentali sono inferiori a 1 pg . Si ottengono percentuali di recupero del 75 ± 1% per MIP e del 92 ± 12% per HLB. Si ottiene quindi una copertura più precisa con l'assorbente MIP.
La presenza di fluoxetina nell'ambiente è motivo di preoccupazione poiché le conseguenze di un'esposizione prolungata a quantità in tracce sono sconosciute. Sebbene i farmaci attivi abbiano un'emivita breve a causa di processi biotici o non biotici, la loro continua infusione nell'ambiente provoca esposizioni multi-generazionali agli organismi marini. Potrebbero esserci cambiamenti biologici in corso per questi organismi e potremmo non essere in grado di vederli. Pertanto, potrebbero verificarsi impatti irreversibili che potrebbero essere attribuiti a cambiamenti o adattamenti naturali.
I valori EC50 dopo 24 ore di incubazione per Tetrahymena thermophila (protozoo) sono 30,5 (± 0,7) mg.l -1 e 3,2 (± 0,1) mg.l -1 per (-) - ( R ) -fluoxetina e ( +) - ( S ) -fluoxetina rispettivamente quindi l'isomero (+) - ( S ) -fluoxetina è molto più tossico per questa specie. Per la Daphnia magna (crostaceo zooplanctonico), i due enantiomeri sono praticamente ugualmente tossici. Per il tasso di pascolo di questo crostaceo zooplanctonico, la concentrazione minima in cui si è verificato un effetto osservabile è di 195 μg · l -1 per l'isomero ( S ) per un periodo di 21 giorni. La concentrazione alla quale si è verificato un effetto osservabile sulla crescita di Pimephales promelas (pesce) è di 53 μg · l -1 per una miscela racemica di fluoxetina per un periodo di sette giorni. Inoltre, questo farmaco ha proprietà antimicrobiche e può inibire le pompe cellulari. Le potenziali conseguenze di questo farmaco sulla salute umana sono sconosciute. È importante notare che, nonostante una certa utilità dei biotest, non sono rappresentativi di ciò che sta effettivamente accadendo nelle acque superficiali. Molto spesso sono limitati a pochi giorni o poche settimane in cui, in verità, gli organismi trascorrono una vita piena con questi contaminanti.
La fluoxetina è nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità (elenco aggiornato ad aprile 2013).
Già nel 1997, Lilly aveva una campagna pubblicitaria che annunciava che quando il paziente è in trattamento con Prozac (fluoxetina), il trattamento è facile da interrompere e raramente provoca sintomi da sospensione.
La fluoxetina è testata per le sue proprietà antivirali, in particolare le infezioni da enterovirus e HCV .
La fluoxetina aiuta nella terapia comportamentale nei cani, in particolare nel trattamento del disturbo d'ansia da separazione manifestato da un comportamento inappropriato. In Belgio la specialità si chiama Reconcile.
Un altro potenziale trattamento molto promettente per la malattia di Alzheimer è la fluoxetina, che attualmente non è raccomandata o commercializzata per questo uso. Molti pazienti con malattia di Alzheimer assumono fluoxetina per il trattamento di uno dei sintomi secondari, vale a dire depressione o disturbi dell'umore . Tuttavia, sembra da numerosi studi di ricerca condotto su questi pazienti che questo farmaco funziona direttamente verso la riduzione malattia attraverso neurogenesi nel adulta ippocampo agisce su cellule staminali neurali e regolando astrociti (principali cellule gliali ) nel adulta ippocampo. Cervello.