I taxani sono una classe di diterpeni ampiamente utilizzati come agenti chemioterapici. Questa classe include paclitaxel (noto con il nome commerciale Taxol) e docetaxel (noto con il nome commerciale Taxotere). In origine, il paclitaxel era isolato dal tasso occidentale ( Taxus brevifolia ), un tasso del genere Taxus .
Il principale meccanismo d'azione della classe dei taxani è l'inibizione della funzione dei microtubuli . I microtubuli sono essenziali per la divisione cellulare e i taxani bloccano la normale divisione cellulare. I tassani svolgono quindi il ruolo di veleno del fuso. Si ritiene inoltre che siano radiosensibilizzatori.
Fu all'inizio degli anni '60 che due organizzazioni americane, il National Cancer Institute e il Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti , lanciarono un programma di ricerca per promuovere l'uso di composti naturali nel trattamento del cancro. Nel 1962 , estratti dalla corteccia del tasso occidentale (o tasso del Pacifico, Taxus Brevifolia ) furono inviati al Natural Product Laboratory del Research Triangle Institute nel North Carolina . Due anni dopo, i dottori Monroe Wall e Mansukh Wani isolarono un diterpene che chiamarono paclitaxel. La struttura della molecola viene quindi determinata dalla diffrazione di raggi X della catena laterale e del nucleo tetraciclico. Tuttavia, la molecola non viene utilizzata immediatamente, a causa della mancanza di disponibilità (la corteccia del tasso non produce abbastanza paclitaxel per poterlo utilizzare).
Nel 1977 vengono condotti nuovi studi su questa molecola presso l' Albert Einstein College of Medicine della Yeshiva University . Nel 1979, la dottoressa Susan Horwitz ha scoperto il meccanismo d'azione del paclitaxel. Questo meccanismo d'azione rende il paclitaxel un buon candidato per l'uso antitumorale. Successivamente, nel 1984, sono state condotte sperimentazioni cliniche su diversi tipi di cancro. Sono particolarmente determinanti per il trattamento del cancro ovarico .
Nel 1992, l'autorizzazione è stata concessa dalla Food and Drug Administration (FDA) al laboratorio Bristol-Myers-Squibb per l'uso del paclitaxel nel trattamento del cancro ovarico, poi nel 1994 nel trattamento del cancro al seno . Tali autorizzazioni sono state estese nel 1997 per il trattamento del sarcoma di Kaposi e nel 1999 per quello del cancro ai polmoni .
Dagli anni '70, è cresciuta una controversia sull'uso del paclitaxel, a causa del suo consumo eccessivo di tasso occidentale, un albero che impiega 200 anni per raggiungere la maturità. La ricerca viene poi svolta in Francia dal CNRS , sul tasso europeo . I ricercatori riescono ad estrarre una molecola sostanzialmente simile al paclitaxel, non più nella corteccia ma negli aghi. La produzione industriale è così possibile. Questo concorrente del paclitaxel, denominato docetaxel , è stato commercializzato nel 1995 da Rhône-Poulenc con il nome di Taxotère.
I tassani includono più di 300 composti, inclusi paclitaxel e docetaxel. In generale, i taxani sono scarsamente solubili, quindi è necessario dissolverli in un solvente.
Paclitaxel è anche conosciuto con il nome commerciale Taxol. È una molecola farmacologica utilizzata nel trattamento del cancro sotto forma di infusi. Viene anche utilizzato in alcuni stent che sono piccole molle che vengono posizionate all'interno di un'arteria per prevenire un ulteriore restringimento (restenosi) dopo l' angioplastica . Il paclitaxel che assorbe le maglie della molla aiuta a prevenire la proliferazione cellulare, uno dei meccanismi di restenosi .
Docetaxel è anche conosciuto con il nome commerciale Taxotere. Il paclitaxel è prodotto dal tasso occidentale ed è sintetizzato da precursori , ma la sua produzione da estratti naturali è molto limitata. Utilizzando gli aghi e i ramoscelli del tasso europeo (o tasso comune o Taxus Baccata ), Daniel Guénard e Françoise Guéritte in collaborazione con i ricercatori di Rhône-Poulenc sono riusciti a isolare un precursore attivo del paclitaxel e grazie ad esso, hanno progettato per semisintesi chimica un nuova molecola, docetaxel, che è due volte più attiva del paclitaxel.
Esempio di paclitaxel. Il paclitaxel è una molecola che si lega all'estremità amminica della β tubulina. Ciò blocca la depolimerizzazione del microtubulo e determina la stabilizzazione di quest'ultimo formando un manicotto. Paclitaxel favorisce anche la polimerizzazione dei microtubuli che poi si disperdono in maniera anarchica nella cellula. I cromosomi non possono quindi più migrare verso ciascun polo della cellula, questo blocca la divisione cellulare appena prima dell'anafase. La cellula essendo bloccata, riceve un messaggio di apoptosi . Paclitaxel è quindi un antimitotico molto potente. È noto che le cellule cancerose si dividono costantemente, quindi il paclitaxel agirà su queste cellule bloccandone la divisione e causandone la morte. Questo è il motivo per cui è una molecola ampiamente utilizzata nel trattamento di molti tumori.
Le patologie trattate dai taxani sono: il cancro al seno , il cancro dell'ovaio , il cancro del polmone non a piccole cellule , il cancro alla prostata , il cancro gastrico e il cancro del tratto aerodigestivo superiore . Docetaxel può essere utilizzato in combinazione con altre sostanze per il trattamento del cancro. Per quanto riguarda il paclitaxel, può essere utilizzato da solo o in combinazione con cisplatino nel trattamento del carcinoma metastatico dell'ovaio e nel sarcoma di Kaposi .
I taxani sono più efficaci dell'8% rispetto ad altri agenti nel controllare la progressione del tumore nel cancro al seno, secondo i risultati di uno studio belga condotto nel 2008. I taxani sono anche risultati efficaci nel limitare il rischio di ricaduta del 18%. Inoltre, il rischio di morte dopo un follow-up di 5 anni è ridotto del 27%. Per quanto riguarda la tossicità ( neutropenia , neutropenia febbrile, nausea e vomito, eventi cardiaci), è meno importante quando si utilizzano taxani sebbene i loro effetti tossici non siano trascurabili.
Esistono diverse categorie di cancro al seno e in ogni caso il docetaxel non viene utilizzato allo stesso modo.
In generale, i taxani hanno diversi effetti collaterali. Pertanto, come tutta la chemioterapia, l'uso di taxani diminuisce le prestazioni del midollo osseo, ma anche il livello dei globuli rossi e delle piastrine nel sangue nonché il livello dei globuli bianchi. Queste carenze tenderanno a stancare il paziente. Aumenterebbe anche il rischio di infezioni.
Inoltre, i farmaci antinausea sono generalmente prescritti durante il trattamento con taxani, per limitare la sensazione di nausea e vomito. L' alopecia è un effetto collaterale comune della chimothérapie che utilizza i taxani. Si traduce in una completa perdita di capelli.
A causa di danni o irritazioni ai nervi, possono comparire sensazioni di intorpidimento o formicolio, principalmente alle mani e ai piedi. È la sindrome della neuropatia . Infine, il trattamento con taxani (in particolare la somministrazione di paclitaxel o docetaxel mediante infusioni di sangue ) può indurre una reazione di ipersensibilità nel paziente. Risulta in un rossore pungente e mancanza di respiro, spesso subito dopo l'infusione.
Paclitaxel e docetaxel hanno una certa tossicità ematologica. Il paclitaxel ha una tossicità neurologica a insorgenza graduale. Esistono anche fenomeni allergici prevenuti dalla premedicazione.
Il docetaxel provoca, da un certo accumulo di dose, la comparsa di edemi degli arti inferiori e quindi di tutti gli organi, che possono portare ad una sorta di idrope . La premedicazione con corticosteroidi riduce significativamente la frequenza di questa complicanza, raramente osservata dopo i 6 cicli abituali.
Interazione farmacologica. Recentemente (2019) è stato menzionato un possibile effetto dell'aumento della tossicità oculare dell'idrossiclorochina .