Tacrine

Identificazione
Tacrine


Nome IUPAC	1,2,3,4-tetraidroacridina-9-ammina
Sinonimi	tetraidroaminacrina
N o CAS	321-64-2
N o ECHA	100.005.721
N o CE	206-291-2
Codice ATC	N06 AA18 N06 DA01
DrugBank	APRD00690
PubChem	1935
SORRISI	C1CCC2 = NC3 = CC = CC = C3C (= C2C1) N PubChem , vista 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / C13H14N2 / c14-13-9-5-1-3-7-11 (9) 15-12-8-4-2-6-10 (12) 13 / h1,3, 5,7H, 2,4,6,8H2, (H2,14,15) / f / h14H2
Aspetto	Solido
Proprietà chimiche
Formula bruta	C 13 H 14 N 2 [Isomeri]
Massa molare	198,2637 ± 0,0118 g / mol C 78,75%, H 7,12%, N 14,13%,
Proprietà fisiche
T ° fusione	183,5 ° C

Unità di SI e STP se non diversamente specificato.

La tacrina (o tétraidroaminacrina ) è un farmaco utilizzato nel trattamento palliativo della malattia di Alzheimer .

Ma può essere utilizzato anche nel doping sportivo.

La tacrina è un principio attivo utilizzato solo nel farmaco Cognex nella sua forma di cloridrato tacrina o 1,2,3,4-tetraidro-9-acridinamina.

A temperatura ambiente, la tacrina cloridrato assume la forma di una polvere bianca dal sapore amaro . È solubile in acqua distillata , acido cloridrico 0,1 M , tampone acetato ( pH 4 ), tampone fosfato ( pH 7,0-7,4 ), metanolo , dimetilsolfossido , etanolo e glicole propilenico .

Storico

Negli anni '40, in Australia , la tacrina veniva utilizzata per limitare la depressione respiratoria causata dalla morfina senza modificarne gli effetti analgesici . Nel 1945, la molecola tacrina fu sintetizzata per la prima volta da Albert e Gledhill. Nel 1953, Shaw e Bentley scoprirono che la molecola aveva proprietà anticolinesterasiche . Sono state queste proprietà della tacrina che hanno portato a studi clinici in pazienti con malattia di Alzheimer pochi anni dopo. Questi processi saranno controversi.

Il farmaco contenente tacrina è stato utilizzato per la prima volta negli anni '60 come anestetico e poi negli anni '80 per le sperimentazioni cliniche. È stato distribuito dal 1993 negli Stati Uniti e dal 1994 in Francia .

È a causa della sua epatotossicità che il farmaco Cognex, a base di tacrina, è stato ritirato dalla vendita il5 febbraio 2004. È sostituito da donezepil (Aricept), galantamina (Reminyl) e rivastigmina (Exelon) che non hanno mostrato tossicità epatica.

Prima della commercializzazione di Cognex, la tacrina è stata oggetto di controversia. NelNovembre 1986, William Koopmans Summers (en) ( psichiatra pubblicato in californiano) un articolo (che spiega uno studio clinico di tacrina e dei suoi effetti benefici su 17 pazienti affetti da morbo di Alzheimer ) sul New England Journal of Medicine . Questo è accompagnato da un editoriale firmato da Kenneth L. Davis (en) , autorità mondiale sul morbo di Alzheimer.

Nei giorni successivi, WK Summers ha ricevuto migliaia di chiamate dai media, da scienziati, perché non aveva ancora ottenuto l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA).

Nelle settimane successive, ha ricevuto la visita di un ispettore della FDA per informarlo della revisione dei suoi file.

Per diversi anni c'è stata una battaglia tra lo psichiatra e la FDA, con l'intervento di alti funzionari governativi, industria, alta società e media. La FDA denuncia WK Summers per non essere stato rigoroso nella sua sperimentazione clinica e non aver rispettato la riservatezza e la proporzionalità dei pazienti placebo con i pazienti effettivamente trattati.

Tre mesi dopo la pubblicazione, c'è una riunione di scienziati, rappresentanti dell'industria farmaceutica e autorità di regolamentazione dei farmaci a Bethesda, nel Maryland, per sviluppare una nuova sperimentazione clinica in diverse strutture, in attesa di convalida o meno da parte della FDA.

È questa aspettativa che ha portato a diversi eventi negli anni seguenti:

anziani malati che guardano sul prato della FDA, circondati dalla polizia ;
le persone si accampano giorno e notte fuori dalla porta di WK Summers per le cure;
associazioni intenti alla sperimentazione del paziente alla FDA;
la FDA fa causa al produttore di tacrina;
WK Summers minaccia di uccidersi davanti all'edificio della FDA.

Va anche notato che mentre FDA e WK Summers si stavano combattendo, la tacrina non poteva essere commercializzata ma i pazienti potevano ottenere il trattamento, anche prima che il processo di regolamentazione fosse terminato, attraverso il "club d. 'Acquirenti'". situato in particolare in Canada , Costa Rica e Bahamas . NelGiugno 1986, anche prima della pubblicazione dell'articolo, WK Summers aveva creato una società a scopo di lucro, "Solo Research Inc." , la cui brochure offriva l'accesso alle cure per $ 12.000 all'anno. WK Summers afferma di averlo creato per finanziare la sua ricerca e successivamente di averlo trasformato in una fondazione senza scopo di lucro . Nel 1992, la FDA non autorizzava ancora il lancio di tacrine e chiese a WK Summers di scrivere una lettera di ritrattazione, che rifiutò e diede una lettera di "chiarimenti" che non fu mai pubblicata. Nel 1992, la FDA non ha ancora autorizzato il lancio di tacrine, che ha portato a una nuova dimostrazione di famiglie di pazienti davanti alla FDA sulla base di24 settembre 1992. A metà del 1993, vari test su decine di migliaia di pazienti hanno dimostrato che il farmaco era relativamente efficace e senza gravi pericoli. È dentroSettembre 1993che la FDA dà il via libera al laboratorio Parke-Davis. Fino al mese diNovembre 1996, la tacrina è l'unico farmaco contro il morbo di Alzheimer. Successivamente, una molecola concorrente viene autorizzata negli Stati Uniti.

Forma e presentazione del farmaco

Il medicinale tacrino è disponibile in capsule dosate in modo diverso: 10 mg , 20 mg , 30 mg o 40 mg . Sono capsule sicure, di tipo C e di dimensioni 7,33 / 7,64 mm . Sono prodotti dal laboratorio Parke-Davis , e seguono un codice colore in base al dosaggio:

per 10 mg , le capsule sono di colore verde scuro e carnose;
per 20 mg , le capsule sono blu e color carne;
per 30 mg , le capsule sono di colore arancione e polpa;
per 40 mg , le capsule sono viola e carnose.

Farmacocinetica

Il semi-assorbimento è da 10 a 37 minuti, dovuto al principio attivo lipofilo .

La biodisponibilità è ridotta dal 30 al 40% se assunto in concomitanza con il cibo, non modificato per l'assunzione di un'ora prima di un pasto o l'assunzione di antiacidi .

La concentrazione plasmatica è massima per 1,5 ore. Il dosaggio viene aumentato gradualmente.

Le capsule possono essere prescritte solo da un neurologo , uno psichiatra , un medico generico geriatra o un medico che esercita in geriatria che soddisfano le condizioni stabilite dall'articolo L.356 del codice della sanità pubblica (CSP). La prima prescrizione richiede un modulo di inizio trattamento oltre a una prescrizione per la prescrizione di tacrina e il dosaggio di ALT . La somministrazione di tacrina viene effettuata per un periodo di due settimane durante i 3 mesi di trattamento e poi mensilmente.

Utilizza

Il morbo di Alzheimer.
Ritorno alla normalità in seguito a depressione respiratoria dovuta alla somministrazione di morfina a scopo analgesico.
Ritorno alla normalità dopo la sedazione postoperatoria.
Prolungamento del rilassamento muscolare mediato dalla succinilcolina.
Antagonizzazione della tubocurarina .
Antagonizzazione del sovradosaggio di barbiturici (paesi scandinavi).
Ritorno alla normalità in seguito al " delirio " provocato dagli agenti anticolinergici .
Oltre alla morfina per il trattamento delle fasi del dolore cronico intrattabili.
Trattamento della discinesia tardiva.
Trattamento della sclerosi laterale amniotrofica.
AIDS .

Test clinici

Studi clinici segnalati da ...

Studia	Anno	Nazione	Numero di pazienti	Dosi di THA	Durata
Summers	1986	stati Uniti	12	Dose singola	4 mesi
Chatellier	1990	Francia	67	T125 + L400 T125 + L400 THA o no	4 settimane 4 settimane 4 mesi
Gauthier	1990	Francia	52	TM400 + L775 interruzione del trattamento T o P (+ L) interruzione	10 settimane 4 settimane 8 settimane 4 settimane
Desideroso	1991	Inghilterra	89	Gruppo A: T + L stop PT + PL Gruppo B: retromarcia TM150 + L10800	13 settimane 4 settimane 13 settimane
Davis	1992	stati Uniti	632	P - T40 - T80 T40 - P - T80 T40 - T80 - P P P o T40 o T80 T (dose ottimale)	6 settimane 2 settimane 6 settimane 6 settimane
Farlow	1992	stati Uniti	468	1.b = P d = T20 f = T40 2.b = P o T20 d = T20 pi T40 f = T40 o T80 gruppo a, c, e = stesso dosaggio per 2 settimane	6 settimane 6 settimane
Knapp	1994	stati Uniti	663	a = P b, c, d = T40 a = P b, c, d = T80 a = P b = T80 c, d = T120 a = P b = T80 c = T120 d = T160	6 settimane 6 settimane 6 settimane 12 settimane
Salomone	1996	stati Uniti	12 pazienti dallo studio Knapp	T120 o T160	21 mesi
Marsiglia	1995	Francia	144	T40 o T80 o T120 o T160	Minimo 6 mesi
Grenoble	1996	Francia	66	T80 o T120 o T160	12 mesi

Didascalia:

T = THA; P = placebo ;
L = lecitina ;
TXX = dose di THA somministrata al giorno (mg);
TMXX = dose massima di THA somministrata al giorno (mg);
LXX = dose di lecitina somministrata al giorno (mg);
PT = placebo THA;
PL = lecitina piazzata.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della tacrina rimane sconosciuto.

Effetti

Sul sistema colinergico

Inibisce in modo reversibile e non competitivo le colinesterasi .
Si lega come agonista ai recettori muscarinici .
Ha una bassa affinità con i recettori nicotinici .
Inibisce la cattura delle molecole di acetilcolina .
Diminuisce il rilascio di acetilcolina.

Sui sistemi di neurotrasmissione

Diminuisce l'effetto dell'acido glutammico .
Blocca l'ingresso del calcio .
Inibisce parzialmente le monoamine endogene .
Diminuisce la lisi dei neuroni.

Sui canali del sodopotassio

La tacrina blocca i canali del sodio e del potassio .

Azione

I pazienti con malattia di Alzheimer hanno dimostrato di avere una carenza colinergica . Cioè, l'attività dell'acetilasi e dell'acetilcolinesterasi è ridotta. Tuttavia, l'acetilcolinesterasi è un enzima che assicura la sintesi dell'acetilcolina dalla colina e dall'acetil Co-A , nelle terminazioni assonali . C'è quindi un deficit nei neurotrasmettitori . La tacrina è un inibitore della colinesterasi reversibile e non competitivo. Prevenendo l'azione dell'acetilcolinesterasi che si lega ai recettori muscarinici, la tacrina consente all'acetilcolina di rimanere più a lungo nel terminale assonale e quindi agire sui siti postsinaptici . La stimolazione postsinaptica si traduce nel ristabilimento della conduzione nervosa migliorando così le capacità cognitive del paziente. Tuttavia, la stimolazione presinaptica porta a un rilascio inferiore di acetilcolina ma poiché la tacrina agisce in cooperazione con l'acetilcolina (legandosi a un sito allosterico dei recettori), ciò riduce le perdite di acetilcolina e offre risultati migliori in presenza di tacrina.

Il calcio svolge anche un ruolo nella degenerazione neuronale e nella morte. Oppure la tacrina inibisce in parte il recettore ionoforo NMDA (acido N- metil- D -acido aspartico) corrispondente allo scambiatore Na + / Ca 2+ . Anche il recettore della fenciclidina (PCP) è antagonizzato dalla tacrina. Queste condizioni fanno diminuire la concentrazione di calcio libero nei neuroni, il che ritarda la morte neuronale.

Distribuzione

Dopo la somministrazione e l'assorbimento, la tacrina attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica per diffondersi principalmente nella corteccia cerebrale , nel sistema limbico , nel talamo e nello striato .

Metabolismo

Intenso metabolismo epatico che coinvolge la via del citocromo P-450 (o isoenzima P-450 1A2). Sono principalmente idrossilazioni . La tacrina forma principalmente un metabolita chiamato 1-idrossitacrina o velnacrina, che è presente a circa il 5,5% nella dose somministrata. Forma anche 2-idrossitacrina in quantità quantificabile nella dose e 4-idrossitacrina in quantità minore.

Effetti sull'organismo

Effetti terapeutici

Tacrine è indicato per il trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata. I risultati vengono valutati in base a tre criteri: la sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAs-Cog), l'impressione clinica globale del cambiamento valutata dal medico (CIBI) e la qualità della vita godendo delle attività del paziente.

Tossicologia

Controindicazioni

Gravidanza e allattamento
Epatopatia attiva e sequele di epatopatia
Ulcere peptiche scalabili non trattate
Ipersensibilità ai colinomimetici e acridine- prodotti chimici correlati
Ittero con bilirubina ematica superiore a 30 mg / l (51 µmol / l ) durante il primo trattamento con tacrina
Aumento persistente della transaminasemia maggiore di 3M dopo la riduzione della dose di tacrina o dopo l'interruzione del trattamento e il tentativo di reintroduzione del prodotto
Storia dell'epilessia
Storia di ulcere gastrointestinali
Storia di epatite virale o indotta da farmaci
Storia dell'asma
Patologia della peristalsi intestinale
Disfunzione dello sfintere
Rischio di peggioramento dei disturbi del ritmo cardiaco per effetti vagotonici

Non indicato

Forme iniziali, né in forme gravi di AD
Altre demenze
Lieve deterioramento della memoria
Disturbi neuropsicologici dell'AIDS

Interazioni farmacologiche

È necessario essere vigili sulle interazioni che la tacrina potrebbe avere con altri farmaci, altri trattamenti attuali:

La teofillina è un broncodilatatore. In combinazione con la tacrina, provoca un aumento degli effetti collaterali come nausea, vomito e tachicardia ;
la cimetidina è un antiulcera che riduce la secrezione gastrica. Uno dei suoi effetti collaterali è il disturbo gastrointestinale, proprio come la tacrina. Se questi farmaci vengono presi insieme, si aggiungono questi effetti (nausea, diarrea, vomito);
betanechol è un agonista colinergico. L'uso di questo farmaco e della tacrina dovrebbe essere evitato in quanto potrebbe portare a ulteriori effetti collaterali.

È necessario rivalutare o addirittura ritirare le dosi da somministrare nel caso in cui questi farmaci vengano assunti contemporaneamente alla tacrina.

Effetti collaterali e indesiderati

La tacrina è mutagena ed epatotossica . È quindi necessario monitorare l'insorgenza di danni al fegato in un individuo dopo questo trattamento . Questi effetti sugli epatociti dipendono dalla suscettibilità individuale dei pazienti, dalla dose somministrata e dal tempo di trattamento. L'epatotossicità consiste nella distruzione delle cellule epatiche ed è caratterizzata da un aumento delle transaminasi .

In oltre il 50% dei pazienti sono stati osservati effetti avversi: aumento delle transaminasi sieriche nel 40-50% dei pazienti, vertigini, dispepsia , dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, anoressia, mialgia nel 10-15% dei casi e in meno del 10% dei casi astenia , atassia , disturbi del sonno, manifestazioni cutanee , mal di testa , dolore toracico, confusione, agitazione e depressione.

Overdose

In caso di sovradosaggio, gli effetti indesiderati e collaterali sono amplificati. Ci può essere un'esagerazione di nausea, vomito, diarrea, secrezioni (lacrime, saliva, sudore), comparsa di una crescente debolezza muscolare che può arrivare fino alla paralisi dei muscoli, fatale per danno respiratorio. Gli anticolinergici dell'atropina sono antidoti per il sovradosaggio. La dose iniziale raccomandata di atropina è da 0,4 a 1 mg , da ripetere se necessario. Questo viene preso per via endovenosa .

Note e riferimenti

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Articolo L.356 , su legifrance.gouv.fr .

Vedi anche

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