Recettore dei mineralcorticoidi

Caratteristiche principali
Recettore dei mineralcorticoidi

Simbolo	MR o MCR
Sinonimi	NR3C2
Locus	4 '
Funzione	recettore nucleare
Distribuzione	Rene , cuore , intestino , cervello , tessuto adiposo bruno , ghiandola sudoripare , ghiandola salivare
Homo sapiens
Cromosoma e locus	4q31.1-4q31.2
Peso molecolare	107 kDa
Entra	4306
HUGO	7979
OMIM	600983
UniProt	P08235
RefSeq	NP_000892

Il recettore mineralcorticoide (MR) è una proteina della superfamiglia dei recettori nucleari , una famiglia di recettori steroidei , legante l' aldosterone , che è il principale ormone mineralcorticoide , che regola, tra le altre cose, l'equilibrio dell'idrossido di sodio degli organismi attraverso l'espressione di geni specifici.

Struttura

Il gene MR è localizzato per l'uomo sul cromosoma 4, in posizione 4q31.1-4q31.2. È un gene di grandi dimensioni che si estende per oltre 400 kb, composto da 10 esoni e 8 introni , i primi due esoni non codificanti. Gli esoni codificano una proteina di 984 aminoacidi con una massa molecolare di 107 kDa. Questa proteina ha la struttura classica dei recettori nucleari :

un dominio N-terminale molto grande di 602 aa (o NTD) - il più grande tra la famiglia dei recettori degli steroidi )
un classico dominio del dito di zinco che lega il DNA (o DBD )
una regione cerniera (o cerniera )
un dominio di legame ligando (o LBD), al C-terminale della proteina, costituito da 11 eliche α e un foglio β.

Meccanismo d'azione

MR è un recettore steroideo presente nel citoplasma delle cellule che lo esprimono. Inattivo, è legato alle proteine chaperone , come HSP90 e immunofiline , che lo mantengono in una conformazione ricettiva per il suo ligando. L' aldosterone si diffonde nelle cellule, dove potrà legarsi al dominio di legame del ligando di MR e provocarne la traslocazione nel nucleo cellulare . Nel nucleo, la RM si legherà a specifici elementi di risposta chiamati GRE (per elementi reattivi ai glucocorticoidi ) e recluterà diversi cofattori trascrizionali al fine di impostare il meccanismo trascrizionale ( RNA polimerasi ) per attivare l'espressione dei geni bersaglio dell'aldosterone.

Funzioni

Tra i geni attivati dalla RM si possono citare quelli coinvolti nel riassorbimento del sodio a livello della parte del tubo collettore distale del rene . Schematicamente, la RM attiva l'espressione del gene che codifica alcune subunità del canale epiteliale del sodio ( ENaC per il canale epiteliale del sodio ) e la pompa sodio-potassio che consentirà il riassorbimento del sodio dall'urina al plasma. L'attività delle proteine ENaC è inoltre regolata da una chinasi specifica, SGK1 (per siero e chinasi regolata da glucocorticoidi ), il cui gene è indotto da MR e aldosterone. SGK1 svolge un ruolo centrale di regolazione centrale nel riassorbimento del sodio. L'azione della MR sul riassorbimento renale del sodio è abbastanza simile all'assorbimento del sodio nel colon , coinvolgendo gli stessi giocatori molecolari.

La RM ha anche un ruolo nel sistema nervoso centrale che è scarsamente compreso. È espresso nell'ippocampo e si pensa che partecipi alla regolazione di diversi meccanismi cellulari ( apoptosi , ecc.) E fisiologici (regolazione della pressione arteriosa , appetito per il sale, ecc.).

Nelle cellule endoteliali dei grandi vasi, la RM attiva l'espressione dei geni coinvolti nella regolazione della pressione arteriosa . Il MR avrebbe un'azione sull'espressione dei geni che codificano le proteine costituenti della matrice extracellulare come alcuni collageni .

L'aldosterone, tramite MR, parteciperebbe anche alla differenziazione del tessuto adipocitario bruno e all'espressione delle proteine di disaccoppiamento (UCP) cruciali per la termogenesi negli animali e nei neonati (ma non negli esseri umani adulti).

Fisiopatologia

Le mutazioni inattivanti nel gene che codifica per MR sono responsabili di una forma autosomica dominante di pseudoipoaldosteronismo di tipo I (PHA1) caratterizzata da importanti perdite di sali nel neonato, che portano a iponatriemia , iperpotassiemia , associata a resistenza ai mineralcorticoidi . Questa patologia spesso fatale se non viene diagnosticata rapidamente, è curabile con semplici compensazioni di sodio (diversi grammi al giorno). La malattia diventerà asintomatica negli adulti, che manterranno comunque un forte appetito per il sale.

L'attivazione delle mutazioni sembra essere collegata allo sviluppo dell'ipertensione arteriosa cronica. Più documentatamente, una mutazione nella parte della RM che codifica per il legame al ligando (LBD) è direttamente associata all'ipertensione indotta dalla gravidanza nelle donne (potenzialmente morbosa), essendo la RM attivata illecitamente dal progesterone . Questa stessa mutazione, negli uomini o nelle donne non gravide, sembra essere responsabile di ipertensione moderata, a causa del legame illegittimo del cortisone .

Frequentemente, una sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi per cui la RM sarà attivata permanentemente dal cortisolo , invece che dall'aldosterone , forse per due cause:
- Mutazioni inattivanti dell'enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi (tipo 2) normalmente responsabile della metabolizzazione del cortisolo in cortisone .
- Intossicazione da glicirrizina o liquirizia, che proviene dalla radice della liquirizia o da flavonoidi molto presenti nel pompelmo per esempio. La liquirizia inibisce anche l'azione dell'11β-idrossisteroide deidrogenasi (tipo 2) . Questa condizione può generalmente verificarsi con un consumo eccessivo di liquirizia, più frequentemente con l'abuso di bevande all'anice ( pastis ...) o anche con succo di pompelmo.

Queste situazioni porteranno a un'eccessiva ritenzione di sodio che causa ipertensione e grave ipopotassiemia che può portare a gravi problemi cardiaci ( tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare ).

Farmacologia