La plasticità sinaptica nelle neuroscienze , è la capacità delle sinapsi di modulare, in risposta ad un particolare evento - un aumento o una diminuzione una tantum e significativa della propria attività - l'efficienza di trasmissione del segnale elettrico di un neurone all'altro e di mantenere, più o meno a lungo termine, una "traccia" di questa modulazione. Schematicamente, l'efficienza della trasmissione sinaptica, o anche la sinapsi stessa, è mantenuta e modulata dall'uso che ne viene fatto. Si ritiene che la plasticità sinaptica sia uno dei meccanismi neuronali che supportano la memoria e l' apprendimento negli organismi dotati di sistema nervoso .
La plasticità sinaptica corrisponde a diversi tipi di meccanismi molecolari e cellulari associati a cambiamenti nella fisiologia neuronale ( potenziamento a lungo termine e depressione ) e/o nel comportamento dell'organismo ( assuefazione , sensibilizzazione , ecc.). Infatti, la connessione tra due neuroni non è fissa, come si pensava all'inizio della ricerca in questo campo, ma dipende dalle precedenti attività dei neuroni, dall'"uso" che si potrebbe fare di questa connessione. La plasticità sinaptica è considerata un tipo di plasticità delle reti neurali e del cervello in generale, plasticità neuronale (o cerebrale). Tuttavia, questa forma di plasticità, alla scala delle sinapsi, può spiegare le diverse forme di apprendimento e memorizzazione osservate in tutti gli organismi dotati di sistema nervoso , comprese le specie più antiche.
Nel 1948, Jerzy Konorski (in) è il primo ad aver usato il termine "plasticità sinaptica" per evocare l'idea di Santiago Ramón y Cajal che la memoria fosse immagazzinata come cambiamenti anatomici nella forza delle connessioni sinaptiche. Una nozione simile è sviluppata contemporaneamente da Donald Hebb , dall'altra parte della cortina di ferro .
Una sinapsi è una specializzazione della membrana plasmatica del neurone che consente ai neuroni di trasferire un impulso nervoso elettrico in forma chimica (figura 1) . A livello presinaptico, l'arrivo di un impulso nervoso, codificato sotto forma di potenziali d' azione e portato lungo l' assone , provoca il rilascio di neurotrasmettitori nella fessura sinaptica. I neurotrasmettitori si legano a specifici recettori situati sulla membrana del neurone postsinaptico. Questi recettori, che possono essere metabotropici o ionotropici , una volta attivati, generano, attraverso l'apertura di canali ionici , potenziali postsinaptici di membrana che, se raggiungono una soglia a livello del cono di emergenza (o zona di innesco), genereranno potenziali d'azione per il neurone postsinaptico. Sono questi diversi meccanismi di trasmissione sinaptica che potranno essere modificati da fenomeni di plasticità sinaptica.
Il segnale nervoso generato dal neurone postsinaptico dipende dall'ampiezza della sua depolarizzazione. Questo dipende da molti parametri che intervengono ai tre livelli della sinapsi e qui presentati in modo non esaustivo:
La plasticità sinaptica deriva da un cambiamento quantitativo in diversi parametri di codifica di input e output, quindi ci sono due possibili componenti, una componente presinaptica e una componente postsinaptica.
All'alba degli anni 1950, si sa poco sul supporto biologico della memoria e dell'apprendimento. Poiché il cervello umano è molto complesso (più di 100 miliardi di neuroni ciascuno con più di 7.000 sinapsi in media), determinare quali neuroni sono coinvolti nella memoria e quali sinapsi sono modulati dall'apprendimento potrebbe sembrare difficile, se non impossibile. All'inizio1960, scienziati, e tra questi Eric Kandel ( Premio Nobel per la Medicina/Fisiologia nel 2000), hanno deciso di adottare un approccio riduzionista utilizzando organismi modello con sistemi nervosi e comportamenti più semplici, come la lepre di mare (figura 2) , la mosca dell'aceto o anche il mouse .
Aplysia (figura 2) ha un sistema nervoso formato da circa 20.000 neuroni con più o meno sempre la stessa localizzazione. I suoi neuroni sono, per alcuni, molto grandi (fino a 1 mm ), visibili ad occhio nudo, facilitano le misurazioni elettrofisiologiche , la loro dissezione per studi biochimici e l'iniezione di vari composti ( anticorpi , costrutti genetici, ecc.).
La ricerca neuroscientifica ha scoperto vari cambiamenti nel comportamento o nella fisiologia neuronale associati a varie forme di plasticità sinaptica:
Ciascuno di questi fenomeni include varianti classificate in sottotipi. Al momento attuale, è ovvio che non possiamo pretendere di essere esaustivi nell'enumerazione dei diversi tipi e sottotipi di plasticità, poiché non abbiamo ancora compreso appieno quale logica inglobante ne governi l'aspetto. Può darsi che le varianti di plasticità siano pressoché illimitate e che la frequenza del loro rispettivo aspetto sia direttamente correlata al tipo di neuroni che modificano, oltre che al loro ambiente cellulare.
Ci sono generalmente due fasi per la plasticità sinaptica:
L'assuefazione, da un punto di vista comportamentale, è stata studiata per la prima volta da Ivan Pavlov e Charles Sherrington . Fu poi da Alden Spencer e Richard F. Thompson (in) dal punto di vista cellulare. È una delle forme più semplici di apprendimento, consiste nell'ignorare uno stimolo insignificante e innocuo come la sensazione del vestito a contatto con la pelle.
In AplysiaIn questo mollusco esiste un comportamento riflesso difensivo innato , il riflesso di ritiro branchiale. Quando un leggero stimolo tattile viene applicato al sifone di questo animale, lo ritrae e le sue branchie in un riflesso protettivo. Se la stimolazione tattile viene ripetuta nel tempo, la risposta comportamentale diminuisce in un fenomeno simile all'assuefazione nell'uomo.
Da un punto di vista cellulare, questo meccanismo si basa su un semplice circuito neurale composto da un numero limitato di neuroni (figura 3) , schematicamente, un neurone sensoriale e un motoneurone collegati tra loro da una sinapsi. Il neurone sensoriale, attivato dallo stimolo tattile, a sua volta attiva il motoneurone responsabile della rimozione del sifone e delle branchie, proprio come il riflesso rotuleo negli esseri umani.
Da un punto di vista molecolare, il neurone sensoriale rilascia glutammato , neurotrasmettitore eccitatorio, a livello della fessura sinaptica che lo separa dal motoneurone (figura 4, controllo) . La stimolazione ripetuta del neurone sensoriale porta ad una progressiva diminuzione del rilascio di glutammato, si parla di "depressione sinaptica" (FIG. 4, assuefazione) . Questa diminuzione corrisponde a una riduzione del numero di vescicole che possono rilasciare questo neurotrasmettitore.
Ci sono due fasi del fenomeno di assuefazione che dipendono dal numero di stimolazioni:
Troviamo questo fenomeno di assuefazione, con altre modalità sensoriali, come l'olfatto, e in specie che si sono evolute più recentemente come la mosca o il topo, anche nell'uomo.
Durante questo processo, la risposta a uno stimolo nocicettivo si generalizza ad altri stimoli neutri, l'insieme dei riflessi difensivi viene aumentato. Questo è un fenomeno simile alla sensibilizzazione nell'uomo. Quando si sente un rumore molto forte e inaspettato, per un breve periodo di tempo, anche uno stimolo neutro come una mano appoggiata sulla spalla può provocare un sussulto. Classicamente, un richiamo sensoriale improvviso e inaspettato (doloroso) induce quindi reazioni più acute a vari stimoli sensoriali neutri (stato di ipervigilanza, allerta).
Nel caso di Aplysia, se viene applicata una scossa elettrica alla coda dell'animale e quindi viene applicato uno stimolo tattile al sifone, la risposta di ritiro è notevolmente aumentata.
Da un punto di vista cellulare, la sensibilizzazione coinvolge i neuroni coinvolti nell'assuefazione e due ulteriori popolazioni di neuroni (Figura 3) . Questi sono neuroni sensoriali situati nella coda dell'animale e interneuroni che collegano questi neuroni alle terminazioni presinaptiche dei neuroni sensoriali del sifone. Il neurone sensoriale della coda, attivato dallo stimolo elettrico, attiva l'interneurone serotoninergico (5-HT) facilitatore situato a valle. Il rilascio di serotonina al terminale presinaptico amplifica il rilascio di neurotrasmettitori dal neurone sensoriale del sifone quando attivato da uno stimolo neutro.
Da un punto di vista molecolare, la serotonina si lega a due tipi di recettori, accoppiati a proteine G (G o e G s ), situati all'estremità presinaptica dei neuroni sensoriali nel sifone. Attivazione del recettore G s induce produzione di cAMP da ciclasi . CAMP, legandosi alla proteina chinasi A (PKA), sposta le subunità regolatorie e rilascia unità catalitiche che fosforilano diversi bersagli. La PKA agisce attraverso tre vie di segnalazione:
L'aumento dell'ingresso di nella terminazione presinaptica induce un aumento della quantità di glutammato rilasciato durante la stimolazione dei neuroni sifone e quindi una maggiore stimolazione dei motoneuroni e una maggiore contrazione dei muscoli branchiali.
Lungo termineUna singola stimolazione elettrica della coda di Aplysia induce una forma di sensibilizzazione a breve termine che dura pochi minuti. Cinque o più ripetizioni generano una forma a lungo termine che può durare giorni o addirittura settimane. La spaziatura degli shock, come per l'assuefazione, garantisce il comportamento da registrare a lungo termine. Per parlare del processo di conversione della memoria a breve termine in memoria a lungo termine, si parla di "consolidamento" della memoria. La memoria a lungo termine, a differenza della memoria a breve termine, dipende dall'espressione genica , dalla sintesi proteica e dalla crescita di nuove connessioni sinaptiche o potature .
La protein chinasi A (PKA), in seguito alla sua attivazione prolungata da parte della serotonina, attiva per fosforilazione una nuova proteina, la MAPK ( proteina chinasi attivata da mitogeni ). Insieme, queste due chinasi vengono traslocate nel nucleo dove attivano per fosforilazione il fattore di trascrizione CREB -1 ( proteina legante l'elemento di risposta cAMP 1 ). Indirettamente, queste proteine partecipano anche alla soppressione dell'azione inibitoria di CREB-2, un repressore trascrizionale.
CREB-1, una volta attivato, si lega a specifiche sequenze regolatorie denominate CRE ( cAMP response element ) e localizzate sul DNA nucleare (5'-TGACGTCA-3 '). Attiva la trascrizione dei geni di risposta precoce/immediata (in) . CREB-1 stimola l'espressione di UCH (carbossi-terminale ubiquitina idrolasi) (en) , il fattore di trascrizione C/EBP ( proteina legante il potenziatore CCAAT ) (en) e la catena pesante della chinesina .
L'ubiquitina idrossilasi induce la degradazione delle subunità regolatorie della PKA da parte del proteasoma che attiva permanentemente la PKA e quindi contribuisce a mantenere, a lungo termine, l'attivazione dei bersagli della PKA, compreso CREB-1. C/EBP promuoverà, attraverso l'attivazione di altri geni (in particolare EF1α (en) ( fattore di allungamento 1 alfa )), la formazione di nuove terminazioni sinaptiche e quindi aumenterà il numero di sinapsi che collegano neuroni sensoriali e motori (+ 100%) . Le modificazioni strutturali delle terminazioni sinaptiche rafforzano a lungo termine l'efficienza della trasmissione sinaptica tra neurone sensoriale e motoneurone e in questo modo la contrazione dei muscoli branchiali.
Da questi studi in Aplysia si è concluso che la modificazione del comportamento potrebbe dipendere da un cambiamento nell'efficienza della trasmissione sinaptica di un piccolo numero di sinapsi. Inoltre, la memoria a breve termine dipende da modificazioni post-traduzionali (fosforilazione) di proteine già esistenti (PKA) mentre la memoria a lungo termine si basa su modificazioni dell'espressione genica, proteica (ubiquitina idrossilasi, C/EBP) e strutturali (nuove sinapsi). ). Studi su altri invertebrati, come la Drosophila, o sui mammiferi consentiranno successivamente di generalizzare questi meccanismi.
L'assuefazione e la sensibilizzazione sono due forme di memoria presenti nell'uomo e che si dice siano "implicite" (o non dichiarative) e "non associative".
Facilitazione a lungo termineLa memorizzazione a lungo termine richiede l'espressione genica e questo processo avviene nel nucleo del neurone. Una delle domande che sono emerse è stata quindi quella di determinare se gli mRNA vengono trasportati solo alle sinapsi coinvolte nell'apprendimento o se sono distribuiti in modo omogeneo e tradotti localmente.
Per rispondere a questa domanda, è stato sviluppato un modello ex vivo , la facilitazione, dai neuroni di Aplysia. In questo modello, vengono coltivate sinapsi di un neurone sensoriale biforcato con due motoneuroni distinti. È quindi possibile applicare la serotonina ad una delle due sinapsi (con un microelettrodo ) e registrare l'attività elettrica indotta dal neurone sensoriale in uno o nell'altro dei motoneuroni. Gli autori hanno così potuto osservare che l'applicazione di un burst di serotonina induceva un aumento dell'ampiezza dei potenziali postsinaptici eccitatori (PPSE) per una decina di minuti. Se applicavano cinque erogazioni di serotonina distanziate nel tempo, l'aumento dell'ampiezza della PPSE persisteva per più di 24 ore. Questi cambiamenti riguardavano solo il motoneurone associato alla sinapsi che era stato processato indicando che la plasticità era "sinapsi-specifica". Inoltre, la facilitazione a lungo termine dipendeva dalla trascrizione, da CREB-1 e dai cambiamenti strutturali indotti. Gli autori avevano quindi un modello simile alla sensibilizzazione, ex vivo , con un dispositivo neuronale minimo.
Come potrebbero gli mRNA indotti da CREB-1 "riconoscere" la sinapsi attivata dalla serotonina e partecipare solo al rafforzamento di questa? Gli autori di questo studio faranno due importanti osservazioni. In primo luogo, l'applicazione locale alla sinapsi attivata di un inibitore della sintesi proteica ( emetina ) sopprime la facilitazione a lungo termine. Quindi, l'applicazione di una singola boccata di serotonina, sul ramo opposto a quello dove è stata indotta la facilitazione a lungo termine, induce anche una facilitazione a lungo termine. Questi risultati indicano che gli mRNA sono distribuiti nel neurone sensoriale e che sono tradotti localmente a livello della sinapsi dove è stata indotta la facilitazione. Esiste quindi un fenomeno di "etichettatura" sinaptica durante l'induzione della facilitazione - osservato anche durante il processo di potenziamento a lungo termine nei mammiferi (vedi sotto) - che consente di tradurre localmente gli mRNA. D'altra parte, una sinapsi può "catturare" il prodotto di trascrizione, e generare una facilitazione a lungo termine, se è contrassegnata anche da una singola stimolazione alla serotonina.
Da questi esperimenti emerge che l'unità funzionale di base della plasticità sinaptica a lungo termine, e potenzialmente della memorizzazione, è la sinapsi. Ciò è stato ulteriormente confermato di recente in Drosophila. Inoltre, la traduzione locale svolge un ruolo importante nella formazione della memoria a lungo termine.
Etichettatura sinapticaNel 2003, il team di Eric Kandel era interessato alla natura dell'etichettatura sinaptica e in particolare al ruolo di una proteina legante l' RNA , CPEB (en) ( proteina legante l'elemento di poliadenilazione citoplasmatica ). CPEB è stato inizialmente descritto come in grado di attivare la traduzione di mRNA "dormienti" grazie al suo legame con elementi di poliadenilazione citoplasmatica ( CPE (en) ) presenti nella regione 3'UTR di alcuni mRNA. Questa proteina, presente nei dendriti e attivata dalla stimolazione sinaptica, recluta quindi fattori che partecipano alla regolazione della traduzione, come eIF4E (en) o all'allungamento della coda poli (A) .
Kausik Si e i suoi colleghi hanno dimostrato per la prima volta che esisteva una forma di CPEB conservata dall'evoluzione e presente in Aplysia. Presente a basso livello nei neuroni, la sua espressione è aumentata - localmente nella sinapsi attivata - per induzione di facilitazione a breve termine. Inoltre, questo aumento è necessario per la formazione di facilitazione a lungo termine. Il CPEB potrebbe quindi svolgere il ruolo di "marcatore" a livello di sinapsi attivate durante la facilitazione. Il CPEB si legherebbe quindi alla regione 3'UTR dell'mRNA di bersagli specifici come l' actina , inducendo la loro poliadenilazione e traduzione locale, e quindi parteciperebbe alle modifiche strutturali necessarie per la facilitazione a lungo termine della trasmissione sinaptica, come la creazione di nuovi sinapsi.
Proteine simili a prioni e memoriaDurante il loro studio, Kandel ed i suoi soci hanno scoperto che la proteina CPEB esibito una struttura primaria arricchito nel aminoacidi glutamina e asparagina al N-terminale . Quest'ultimo ha conferito alla proteina una particolare struttura secondaria , struttura prossima al dominio prionico dell'omonima proteina. Questo dominio prionico consentirebbe alle proteine CPEB di passare tra due stati conformazionali con funzioni distinte. La transizione avverrebbe quando le proteine CPEB si aggregano e una di esse, avendo già effettuato la transizione, induce un cambiamento conformazionale alla forma prionica nei suoi partner. Da questi esperimenti, gli autori hanno potuto sviluppare un'ipotesi secondo la quale un iniziale cambiamento di conformazione del CPEB, verso la forma prionica, costituirebbe il "marchio locale" indotto durante la facilitazione a breve termine. Questo cambiamento nella conformazione del CPEB indurrebbe successivamente una facilitazione a lungo termine per la sua capacità di indurre la traduzione dell'mRNA a livello della sinapsi marcata e per la sua capacità di mantenere, a lungo termine, un insieme di proteine CPEB con un prione di conformazione.
Questo tipo di meccanismo, che coinvolge un omologo rispettivamente di CPEB, Orb2 e CPEB-3, sarà descritto alcuni anni dopo in Drosophila e poi nei mammiferi durante la formazione di una memoria spaziale.
Esistono altri tipi di memoria implicita, “associativa”, detti condizionamento (classica e operante) e che si basano su meccanismi di plasticità sinaptica diversi dall'assuefazione e dalla sensibilizzazione.
Già da Aristotele (384 aC J.-C. - 322 aC J.-C.), i filosofi credono che l'apprendimento avvenga per associazione di idee. Questo concetto sarà ulteriormente sviluppato nel XVII ° secolo da John Locke e la psicologia empirista . E questo è l'inizio del XX ° secolo, in1903, che Ivan Pavlov definì il condizionamento classico e lo introdusse nello studio dell'apprendimento e della memorizzazione. Meglio conosciuto come riflesso pavloviano, fa ormai parte della cultura popolare e si trova citato, nel bene e nel male, in molte opere come Arancia Meccanica , The Under-gifted , ecc. Fu per caso che Ivan Pavlov scoprì questo fenomeno nei cani mentre studiava fisiologia digestiva . Il suo lavoro di ricerca gli è valso il Premio Nobel per la Fisiologia/Medicina in1904.
Il condizionamento classico consiste, per l' organismo , nell'associare due stimoli sensoriali. Questa associazione viene misurata analizzando i cambiamenti nel comportamento . Una risposta comportamentale incondizionata è generalmente associata a uno stimolo sensoriale neutro. Prendendo l'esempio dell'olfatto nella mosca , nelle condizioni iniziali, un odorizzante (composto chimico) innesca la percezione di un odore , da parte del sistema nervoso , che avrà, a priori, solo poche manifestazioni comportamentali (stimolo condizionato). Inoltre, l'applicazione di una leggera scossa elettrica alle zampe dell'animale (stimolo incondizionato) induce un comportamento difensivo sotto forma di volo (risposta incondizionata). Se associamo ripetutamente l'odorizzante a una scossa elettrica e poi sottoponiamo le mosche all'odorizzante, cercheranno di sfuggirgli. È l'odorizzante che innesca il movimento di volo (risposta condizionata), l'odorizzante ha acquisito un valore avversivo , c'è stato un condizionamento olfattivo avversivo.
Anche le altre modalità sensoriali possono essere condizionate come l' udito , il tatto , ecc. È anche possibile utilizzare uno stimolo incondizionato che innesca una risposta di approccio, come una fonte di cibo, si parlerà poi di condizionamento appetitivo . A seconda della specie considerata e dell'evoluzione del suo sistema nervoso , saranno coinvolte diverse regioni ma saranno gli stessi meccanismi di plasticità sinaptica che consentiranno l'apprendimento e la memorizzazione del condizionamento. Il condizionamento è un processo fortemente preservato dall'evoluzione e che consente all'organismo di ricercare, in particolare, fonti benefiche di cibo e di fuggire da potenziali predatori. In sostanza permette al corpo di associare un'infinità di stimoli sensoriali ad un registro limitato di comportamenti innati , attrazione e volo. Il condizionamento è uno dei meccanismi per apprendere nuove regole in un ambiente in continua evoluzione.
In AplysiaIn Aplysia, il condizionamento classico è una forma di apprendimento più complessa della consapevolezza. L'animale apprende che la stimolazione tattile su una parte della sua anatomia, la piega del mantello , è associata a una lieve scossa elettrica. Ciò induce una forte contrazione delle branchie, maggiore che durante la sensibilizzazione, e che è associata solo alla stimolazione del mantello e non ad altre parti del corpo, come il sifone. A differenza della sensibilizzazione, lo stimolo condizionale deve precedere immediatamente lo stimolo incondizionato durante il condizionamento (~ 0,5 s ). Sebbene questi siano gli stessi attori cellulari di quelli della sensibilizzazione, la vicinanza temporale degli stimoli innesca meccanismi molecolari specifici. Inoltre, esiste una componente postsinaptica, oltre alla componente presinaptica, a questa forma di plasticità sinaptica.
Da un punto di vista molecolare, l'attivazione dei neuroni sensoriali del mantello innesca un afflusso di calcio ( ) a livello presinaptico. Questo afflusso attiva la calmodulina (CaM), una proteina che si associa a ( ). Il complesso -CaM si lega all'adenilato ciclasi , attivando così la produzione di cAMP . Contemporaneamente, l'attivazione, mediante scossa elettrica, degli interneuroni serotoninergici innesca il rilascio di serotonina al terminale presinaptico. La serotonina si lega ai suoi specifici recettori accoppiati a proteine G s attivano anche l'adenilato ciclasi. L'attivazione simultanea dell'adenilato ciclasi potenzia la produzione di cAMP che funge da "rilevatore di coincidenza". L'adenilato ciclasi svolge lo stesso ruolo nel condizionamento classico nella mosca.
All'attivazione simultanea di neuroni sensoriali e serotoninergici, l'impulso nervoso che attiva il motoneurone postsinaptico è sufficiente per reclutare recettori del glutammato di tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) (si veda la Figura 7 ). Questi "canali-recettori", quando la membrana è al suo potenziale di riposo , sono bloccati da uno ione magnesio ( ). La depolarizzazione è tale che viene espulso dal recettore NMDA rilasciando il canale e consentendo un ampio afflusso di nella terminazione postsinaptica. Questo afflusso a sua volta attiva una via di segnalazione che porta all'emissione di un segnale retrogrado captato dalla terminazione presinaptica che amplifica la trasmissione sinaptica e partecipa quindi ad un aumento dell'efficienza della trasmissione sinaptica e alla contrazione delle branchie.
Questi tipi di meccanismi di plasticità che coinvolgono cAMP, PKA e CREB sono stati descritti in altre specie come la mosca e quindi sono stati generalizzati al condizionamento classico.
Le basi del condizionamento operante sono simili a quelle del condizionamento classico, differiscono solo per il fatto che sono le azioni dell'organismo - e non più uno stimolo esterno - ad essere associate a conseguenze positive o negative.
Queste forme di plasticità sono state studiate nel modo più dettagliato a livello della giunzione neuromuscolare , una particolare sinapsi che collega un neurone alle fibre muscolari e permette di indurre la contrazione muscolare (figura 5) . La loro durata è di pochi minuti o meno.
Facilitazione sinapticaQuesto tipo di aumento transitorio (<1 s ) dell'efficienza sinaptica ( facilitazione dell'impulso accoppiato ) si verifica quando due o più potenziali d'azione (AP) si susseguono rapidamente alla giunzione neuromuscolare. Ogni AP induce un rilascio di neurotrasmettitore ( acetilcolina ) maggiore rispetto al precedente. Ciò ha la conseguenza di aumentare gradualmente il potenziale di piastra del motore (PPM).
Da un punto di vista molecolare, l'arrivo di ciascun AP induce un ingresso di calcio ( ) a livello presinaptico. Se l'ingresso di è veloce (da 1 a 2 ms), i meccanismi che ne consentono l'uscita sono molto più lenti. La rapida successione di AP porta quindi ad un progressivo accumulo della concentrazione presinaptica di calcio, che non può tornare al suo livello di base tra due AP. L' esocitosi delle vescicole sinaptiche essendo causata dall'aumento della concentrazione presinaptica di , l'arrivo di ciascun AP induce un rilascio sempre più importante di neurotrasmettitore. Ciò si traduce in un PPM di ampiezza sempre maggiore a livello della piastra di guida. Il PPM indotto dall'ultimo AP in uno stormo di AP è maggiore che per il primo, c'è facilitazione sinaptica.
Depressione sinapticaIl fenomeno della depressione sinaptica si verifica a seguito di una forte attività sinapsi e del verificarsi di numerosi potenziali d'azione in rapida successione. Corrisponde ad un esaurimento delle vescicole sinaptiche dei neurotrasmettitori, la forza di trasmissione diminuisce. L'efficienza sinaptica può essere ripristinata quando lo stock di vescicole è stato ripristinato, in particolare attraverso il processo di riciclaggio delle vescicole sinaptiche.
Potenziamento post-tetanoLa stimolazione elettrica ad alta frequenza (chiamata "tetano") porta a un'altra forma di facilitazione a breve termine che compare entro pochi minuti dalla stimolazione. Questa forma di plasticità è caratterizzata da aumenti dei livelli presinaptici di calcio a lungo termine. Questi aumenti porterebbero all'attivazione di protein chinasi che potenzierebbero la capacità delle vescicole sinaptiche di fondersi con la membrana plasmatica durante l'esocitosi.
L' LTP ( potenziamento a lungo termine (LTP) in inglese) è stato descritto per la prima volta nell'ippocampo di conigli in1973di Timothy Bliss (en) e Terje Lømo (en) . Corrisponde al rafforzamento dell'efficienza della trasmissione sinaptica a seguito di stimolazione elettrica ad alta frequenza (tetano). Essendo LTP un potenziale modello cellulare di apprendimento e memorizzazione, ha dato origine a un lavoro di ricerca molto importante. Avviene nell'ippocampo, una struttura cerebrale conservata nei mammiferi e importante per la memorizzazione . Lesioni dell'ippocampo sono associate a casi di amnesia ed in particolare al famoso paziente HM . Nei roditori, l'ippocampo svolge un ruolo importante nell'apprendimento spaziale, è soprattutto lì che troviamo " cellule luogo ". Inoltre, l'ippocampo è una delle rare regioni del cervello a mostrare neurogenesi negli adulti, un processo di plasticità cerebrale che si ritiene sia coinvolto nell'apprendimento e nella memorizzazione. Il fenomeno della LTP si riscontra in molte regioni del cervello come le tonsille , il cervelletto o la corteccia .
Tre vie nervose (fasci di assoni) possono essere stimolate nell'ippocampo e dare origine a un potenziamento a lungo termine della loro trasmissione sinaptica. In direzione dell'impulso nervoso:
Tuttavia, i tre percorsi non sono equivalenti e i meccanismi LTP sono diversi. L'LTP indotto dalla stimolazione delle fibre muschiose (2) è detto "non associativo" mentre per le altre due vie (1 e 3) è "associativo".
Non associativo (fibre muschiose)Gli AMPA/kainato glutammato sono coinvolti nella trasmissione sinaptica, al basale, tra gli assoni delle cellule granulari del giro dentato e le cellule piramidali della regione CA3. Nella maggior parte dei casi, la comparsa del fenomeno LTP in questa sinapsi non dipende dai recettori NMDA. LTP dipende dall'afflusso di calcio nella terminazione presinaptica. Ciò induce l'attivazione dell'adenilato ciclasi calmodulina-dipendente e l'attivazione della proteina chinasi A, simile a quanto osservato in Aplysia dopo il condizionamento. Inoltre, questa forma di LTP può essere modulata da afferenze noradrenergiche (provenienti dal locus cœruleus ). Noradrenalina attiva recettori beta-adrenergici (β 1 tipo ) che, come la serotonina in Aplysia, portano alla attivazione di adenilato ciclasi. Si parlerà poi di "PLT non hebbiano" rispetto al PLT associativo e con riferimento al postulato di Hebb.
Associativo (approccio collaterale e perforante di Schaffer)Gli AMPA/kainato glutammato sono anche coinvolti nella trasmissione sinaptica al basale tra gli assoni delle cellule piramidali in CA3 e CA1. L'insorgenza del fenomeno LTP dipende dalla presenza di recettori NMDA postsinaptici (Figure 6 e 7) . Pertanto, questo tipo di LTP differisce da quello visto nelle fibre muschiose. La forma canonica di LTP, che dipende solo da una modulazione degli input sensoriali, è chiamata "omosinaptica" ( fr ) .
ProprietàDa un lato richiede l'attivazione di più assoni afferenti mediante un processo cosiddetto "cooperativo"; altri autori parlano di "associatività". La stimolazione presinaptica deve essere sufficientemente intensa da attivare il neurone postsinaptico. Quando la stimolazione di un assone non è sufficiente a generare un LTP, deve essere associata alla stimolazione di un altro assone che genera un LTP, le due sinapsi verranno quindi rinforzate. D'altra parte, questo tipo di LTP è un processo "associativo", deve esserci un'attività concomitante tra le terminazioni pre e postsinaptiche; altri autori usano la nozione di "dipendenza dallo stato". In tutti i casi, deve esserci una forte vicinanza temporale (<100 ms ) tra l'attività dei neuroni pre e postsinaptici affinché l'LTP appaia. In questo caso parleremo di "Hebbian LTP" con riferimento al suo postulato neurofisiologico.
"Quando un assone della cellula A è abbastanza vicino da eccitare una cellula B e partecipa ripetutamente o in modo persistente all'attivazione, un processo di crescita o un cambiamento metabolico avviene in una o entrambe le cellule in modo tale che l'efficienza di A, come una delle cellule che attivano B , è aumentato. "
- Donald Hebb, L'organizzazione del comportamento
Meccanismi simili sono coinvolti nella via del perforatore durante la formazione di un LTP.
InduzioneI recettori NMDA vengono reclutati solo quando il legame del glutammato è associato a una sufficiente depolarizzazione del neurone postsinaptico - indotta dal legame del glutammato ai recettori AMPA. Il recettore NMDA agisce quindi come un "rilevatore di coincidenza". In questo caso, viene espulso e consente un afflusso di nelle spine dendritiche del neurone postsinaptico. L'aumento della concentrazione di calcio attiva due proteine serina/treonina chinasi , CaMKII (protein chinasi- calmodulina dipendente) e protein chinasi C (en) . La proteina chinasi A e Fyn (en) si attivano anche.
Espressione (intervista)Questa fase di LTP coinvolge meccanismi pre e postsinaptici. A livello postsinaptico, CaMKII aumenta, da un lato, la sensibilità dei recettori AMPA al glutammato fosforilandoli e, dall'altro, il numero di recettori AMPA a livello della membrana postsinaptica. Alcune isoforme (gamma/γ) di CaMKII possono migrare dal citosol al nucleo e sembrano svolgere un ruolo nell'attivazione della trascrizione dei geni precoci attivati da CREB-1. A livello presinaptico, aumenta anche la quantità di neurotrasmettitore rilasciato. La terminazione postsinaptica invia un messaggio retrogrado, probabilmente ossido nitrico ( ), alla terminazione presinaptica comunicando così l'insorgenza del fenomeno LTP.
Fase iniziale transitoria e fase tardiva consolidataCome con la memoria e altre forme di plasticità, LTP ha fasi temporali. Un treno di stimolazione elettrica (1 sa 100 Hz ) produce un LTP a breve termine che dura da una a tre ore chiamato "precoce". Quattro treni di stimolazione distanziati di 10 minuti l'uno dall'altro generano un LTP a lungo termine che può durare più di 24 ore e viene chiamato "tardivo". Mentre le fasi iniziali sono diverse nelle fibre muschiose e nei collaterali di Schaffer, la fase tardiva è simile. La fase tardiva dipende dalla trascrizione e dalla traduzione . La ripetizione delle stimolazioni induce un'attivazione dell'adenilato ciclasi da parte del complesso -calmodulina, in maniera simile a quanto si osserva durante il condizionamento classico in Aplysia. L'aumento di cAMP provoca l'attivazione della proteina chinasi A - che attiva MAPK - entrambi vengono quindi traslocati nel nucleo e attivano CREB-1 mediante fosforilazione. CREB-1, legandosi al DNA, attiva l'espressione di geni regolatori ( C / EBP-β (en) ) ed effettori ( tPA , BDNF ) che porteranno a modifiche strutturali - creazione di nuove sinapsi - rafforzando così l'efficienza di lunghi -termine trasmissione sinaptica.
I risultati suggeriscono che ogni cellula piramidale della regione CA3 ha una sola sinapsi funzionale, in condizioni basali, con i neuroni della regione CA1. Inizialmente, un potenziale d'azione porta al rilascio di una sola vescicola sinaptica in un'area attiva (en) unica. Durante l'induzione chimica - mediante applicazione di PKA attivante il cAMP permanente - di un LTP tardivo, vengono rilasciate diverse vescicole, non da una singola zona attiva ma da più, in seguito alla crescita di nuove terminazioni presinaptiche e all'aggiunta di nuovi gruppi ( cluster ) dei recettori postsinaptici.
Modulazione e vincoliLa fase tardiva di LTP può essere modulata dalle afferenze serotoninergiche del rafe dorsale e dalle afferenze dopaminergiche , provenienti in particolare dalla substantia nigra e dall'area tegmentale ventrale , che influenzano l'attività dell'adenilato ciclasi e la produzione di cAMP. Quando un sistema neuromodulatore, o qualsiasi altra sinapsi aggiuntiva, è coinvolto nel fenomeno LTP, si parla di plasticità "eterosinaptica" ( fr ) ; la sensibilizzazione in Aplysia è un fenomeno eterosinaptico (vedi sopra). In questo caso il fenomeno della plasticità si verifica a livello delle sinapsi di una via non stimolata, oltre alla via che è stata stimolata. Alcuni autori hanno dimostrato che il glutammato potrebbe attivare il rilascio, in particolare di dopamina, indipendentemente dalla stimolazione di queste vie neuromodulanti.
Anche la fase tardiva di LTP è soggetta a vincoli, in particolare da parte della calcineurina , che deve essere rimossa per consentire la formazione di plasticità a lungo termine.
TonsillareUna forma di LTP eterosinaptica è stata descritta nella tonsilla laterale, una struttura cerebrale coinvolta, tra l'altro, nell'assegnare valenza emotiva agli stimoli sensoriali e alla paura. In questo caso, l'LTP è indotto dalla stimolazione simultanea di afferenti corticali e talamici sui neuroni di proiezione dell'amigdala, riguarda tuttavia solo afferenti corticali e dipende dai recettori NMDA. Questa stimolazione ha lo scopo di imitare l'attività fisiologica indotta dal condizionamento alla paura . Questa forma di plasticità è "associativa" - è richiesta la sincronizzazione degli input sensoriali presinaptici - ma indipendente dall'attività postsinaptica. L'espressione di LTP si manifesta come un aumento persistente della probabilità di fusione delle vescicole sinaptiche nelle afferenze corticali.
In questo caso non c'è un neurone modulante, siamo in presenza di tre neuroni glutamatergici. L'accoppiamento tra la facilitazione eterosinaptica (neuroni presinaptici 1 e 2) e l'attività omosinaptica (neuroni presinaptici 2 e postsinaptici) è responsabile di un aumento delle concentrazioni intracellulari di cAMP e del potenziamento sinaptico. Questi cambiamenti sono maggiori della somma di quelli prodotti individualmente dai processi omo ed eterosinaptici. Questa combinazione potrebbe essere considerata come una nuova categoria di plasticità (Kandel).
Durante lo sviluppoI ricevitori iononotropiques del GABA tipo A ( GABA A ) sono, prima di essere inibitori negli adulti, responsabili del consolidamento delle prime sinapsi eccitatorie durante lo sviluppo cerebrale embrionale. Avviano, in particolare, la pre-stimolazione dei recettori NMDA.
Collegamenti con la fisiologia e la memoriaSebbene LTP sia un fenomeno indotto artificialmente, potrebbe avere un ruolo nella fisiologia e nel comportamento nervoso, specialmente nella memoria spaziale. Richard Morris è il primo, in1986, di aver dimostrato che l'inibizione del recettore NMDA, per iniezione intraventricolare di AP5 , un antagonista dei recettori NMDA, portava ad un deficit sia di LTP che di apprendimento spaziale suggerendo un legame tra questi fenomeni.
Memoria spazialeNei roditori, è possibile valutare la memoria spaziale utilizzando il test del pool di Morris , dal nome del suo creatore. Durante questa prova, viene immersa una piccola piattaforma (-1 cm in una piscina (~ 1,5-2 m di diametro) riempita con acqua opaca (a ~ 26 ˚C) in modo da rendere invisibile la piattaforma. Vengono posizionate varie forme geometriche intorno alla piscina per fungere da indizi visivi che consentano al roditore di localizzarsi nello spazio. I roditori, posti nell'acqua, cercano naturalmente di scappare. Se incontrano la piattaforma forma, durante i loro movimenti casuali nella piscina, si arrampicano su di essa per rifugiarsi in esso. Quando vengono rimessi in piscina, si muovono sempre più rapidamente verso la piattaforma ad ogni ripetizione, concludiamo che hanno memorizzato la posizione della piattaforma e l'apprendimento e la memorizzazione di questa posizione dipende dall'ippocampo
Nel 1992, e in parallelo, le équipe del Dr. Kandel e del Dr. Susumu Tonegawa , Premio Nobel per la Fisiologia/Medicina in1987, ha utilizzato per la prima volta modelli murini transgenici per valutare le conseguenze sull'apprendimento e sulla memorizzazione dell'inattivazione dei geni ( knock-out ) coinvolti nell'LTP.
α-CamKIIAlcino J. Silva (in) , allora ricercatore post-dottorato e ora responsabile di un gruppo di ricerca presso l' UCLA , ha prodotto un modello murino per il quale l'isoforma alfa di CaMKII era assente (topo α-CaMKII - / - ). Questi topi mostravano un comportamento generalmente normale sebbene gli autori notassero che erano particolarmente "nervosi" e cercavano a tutti i costi di evitare di essere manipolati dagli umani. La struttura citoarchitettonica dell'ippocampo e della neocorteccia era normale così come la trasmissione sinaptica e la plasticità sinaptica a breve termine. Questi topi quindi sembravano presentare solo un deficit nella formazione di LTP nella regione CA1 dell'ippocampo quando α-CaMKII era assente.
In una seconda serie di esperimenti, Alcino Silva ei suoi colleghi dimostreranno che i topi α-CaMKII - / - hanno anche un deficit di apprendimento e memoria spaziale; impiegano più tempo per trovare la piattaforma e dimenticare la sua posizione nel test della piscina Morris. Si assicurerà inoltre che questi deficit non siano dovuti a difetti di motivazione, visione o apprendimento in generale utilizzando altri test comportamentali. Infine, noterà che questi topi, come quelli con una lesione ippocampale, mostrano un aumento del comportamento esplorativo e dell'attività in generale.
FynIl team di Eric Kandel avrà un approccio leggermente diverso eseguendo uno schermo su quattro tirosin chinasi appartenenti alla famiglia Src : Src (en) , Yes (en) , Abl (en) e Fyn (en) . Queste chinasi sarebbero attivate dall'afflusso di calcio che si verifica durante l'induzione di LTP e parteciperebbero al rilascio del messaggero sinaptico retrogrado. Gli autori dimostrano che la Fyn - topi presentano un deficit di LTP, senza trasmissione sinaptica oa breve termine plasticità sinaptica essere colpiti. Inoltre, questi topi non saranno in grado di imparare a localizzare la piattaforma quando è sommersa; ancora, senza che ciò sia dovuto a mancanza di motivazione, problema visivo o deficit generale di capacità di apprendimento. Infine, gli autori dimostreranno un'implicazione di Fyn nello sviluppo dell'ippocampo perché la regione CA3 presenta una proliferazione abnorme di cellule piramidali probabilmente dovuta a deficit di apoptosi . Tutte le alterazioni osservate dagli autori potrebbero essere dovute al ruolo che Fyn svolge, come nel caso dei linfociti T , nella mobilitazione delle riserve intracellulari di calcio.
Se al giorno d'oggi la transgenesi è una manipolazione relativamente banale, all'epoca e per la prima volta era una sfida valutare le conseguenze sul comportamento quando un gene veniva inattivato. I team di Kandel e Tonegawa avranno dimostrato che la mutazione di un singolo gene può avere conseguenze drastiche sull'apprendimento e la memorizzazione e rafforzerà l'idea secondo cui LTP è un supporto cellulare per la memoria spaziale. Tuttavia, il loro approccio presentava limiti che verranno superati negli anni successivi. Infatti, all'inizio degli anni1990, le delezioni erano ottenute da ricombinazioni in cellule staminali embrionali e riguardavano quindi tutte le cellule dell'individuo. Pertanto, i possibili effetti della mutazione potrebbero essere dovuti a un meccanismo difettoso in qualsiasi tipo di neurone del sistema nervoso. Era anche difficile determinare se le conseguenze della mutazione avessero un'origine evolutiva, durante la formazione dei circuiti neurali, o puntuali, durante la memorizzazione.
Ricevitori NMDANel 1996, un altro tipo di topo transgenico sarà sviluppato dal team del Dr. Tonegawa e creerà un collegamento ancora più specifico tra LTP e memoria spaziale. Quando è apparso questo modello di topo, abbiamo persino letto che era "l'inizio di un sogno" in neurobiologia. Infatti, il team di Tonegawa ha cancellato il gene Grin1 dal genoma del topo , codificando una subunità del recettore NMDA ( GRIN1 ), e questo solo nei neuroni nell'area CA1 dell'ippocampo. Hanno così dimostrato che l'LTP è stato soppresso a livello di queste sinapsi senza che la trasmissione sinaptica o la plasticità a breve termine venissero modificate. Inoltre, è stata preservata la LTP nel giro dentato. In questi topi, LTP è assente solo nella regione CA1 dell'ippocampo. Inoltre, questi topi presentavano difetti nell'apprendimento spaziale - hanno impiegato più tempo per trovare la piattaforma - mentre un'altra forma di apprendimento non spaziale non è stata modificata, rendendo possibile escludere alterazioni nella capacità di nuotare o individuare indizi visivi. Gli autori concludono che LTP è un processo cellulare coinvolto nell'"acquisizione" della memoria spaziale.
Posiziona celleLe cellule piramidali dell'ippocampo hanno un ruolo fisiologico, sono "cellule luogo". Ogni neurone è più particolarmente attivo - genera un numero maggiore di potenziali d'azione - quando l'organismo si trova in una particolare configurazione (orientamento della testa per esempio) in un luogo specifico dell'ambiente. L'attività di tutte le cellule piramidali (~ 1 milione nei topi) genera così una mappa cognitiva dell'ambiente spaziale immediato dell'organismo. Ogni volta che l'individuo entra in un nuovo luogo, in pochi minuti si forma una nuova carta che persiste per settimane o addirittura mesi. Le stesse cellule piramidali verranno riattivate quando il corpo rientra nello stesso ambiente. La stessa cellula può essere coinvolta in diverse rappresentazioni spaziali.
Il modello di topo transgenico sviluppato dal team del Dr. Tonegawa ha permesso di valutare il coinvolgimento delle cellule piramidali nell'area CA1 sia nella plasticità sinaptica che nella rappresentazione dello spazio. Un team del MIT ha quindi analizzato l'attività delle cellule di posizione in questi topi e ha dimostrato che i modelli di attività stabiliti da queste cellule erano meno precisi e più estesi, con conseguente diminuzione della risoluzione della loro rappresentazione dello spazio circostante. Mentre è possibile prevedere la posizione di un topo in uno spazio che ha precedentemente visitato dall'attività delle sue cellule locali, ciò non è possibile quando il recettore NMDA è assente dalle cellule del topo, l'area CA1. Questo studio ha permesso di associare il fenomeno della LTP, in particolare nella regione CA1 dell'ippocampo, con un processo fisiologico di rappresentazione dello spazio circostante.
Fenomeni associati al potenziamento a lungo termine Sinapsi silenzioseI recettori AMPA, e più precisamente la loro presenza a livello postsinaptico, giocano quindi un ruolo determinante nella plasticità sinaptica. Esistono molti processi che ne controllano la presenza e l'attività, che si tratti di modificazioni post-traduzionali a breve termine (fosforilazione), traffico (a lungo termine, internalizzazione o esternalizzazione) o espressione genica durante il ciclo di vita (in particolare l'assenza durante lo sviluppo). Tutti questi processi contribuiscono alla capacità di plasticità posseduta dalle sinapsi glutamatergiche.
SaturazioneDetto anche "occlusione", questo è il limite massimo o "soffitto" del potenziamento. Dipende da fattori limitanti quali: il numero di recettori postsinaptici, la quantità di vescicole presinaptiche rilasciabili, ecc. L'occlusione LTP si verifica in genere quando i neurotrasmettitori hanno saturato tutti i recettori postsinaptici.
Quando sono coinvolti due neuroni:
Quando è coinvolto un solo neurone:
ex. : stimolazione sia elettrica che da parte del BDNF: il primo stimolo ad agire impedisce al secondo di fare altrettanto per sovrasfruttamento della cellula.
Depressione sinaptica a lungo termineMentre LTP corrisponde ad un aumento dell'efficienza sinaptica, la depressione a lungo termine (LTD ) è un processo di indebolimento dell'efficienza sinaptica. Questo fenomeno è stato inizialmente descritto alla fine degli anni1970alle stesse sinapsi di LTP - tra i collaterali di Schaffer e le cellule piramidali dell'area CA1. LTD è indotto da una stimolazione lunga (da 10 a 15 min ) ea bassa frequenza (1 Hz - uno shock elettrico al secondo). Come con LTP, LDP è indotto "specificamente" nelle sinapsi attivate e può diminuire i potenziali postsinaptici eccitatori che vengono evocati per diverse ore.
Come LTP, LTD dipende dai recettori NMDA e dall'impulso postsinaptico . La differenza tra i fenomeni è la quantità di calcio in entrata. Mentre alte concentrazioni di CaMKII attivano, basse concentrazioni attiveranno le fosfatasi durante LTD. Queste fosfatasi partecipano a una diminuzione del numero di recettori del glutammato AMPA presenti a livello postsinaptico. Questi recettori sono probabilmente interiorizzate da un processo di endocitosi dipendente clathrin . La riduzione del numero di recettori diminuisce quindi la sensibilità al glutammato e l'efficienza della trasmissione sinaptica.
cerebellareIl fenomeno della LTD è leggermente diverso a livello del cervelletto , struttura coinvolta, in particolare, nel controllo delle azioni motorie . Da un punto di vista cellulare, LTD interviene tra le cellule di Purkinje e le loro afferenze eccitatorie, le fibre rampicanti e parallele . LTD riduce l'efficienza della trasmissione sinaptica tra la fibra parallela e rampicante e la cellula di Purkinje. Richiede l'attività di entrambi i modi, si chiama "associativo".
Dal punto di vista molecolare, la via parallela attiva i recettori AMPA e metabotropici ( mGluR ) per il glutammato. Mentre i recettori AMPA portano a depolarizzazione ingresso al neurone, i recettori mGluR portano alla produzione di inositolo trifosfato (IP 3 ) e diacilglicerolo (DAG). Le fibre rampicanti, da parte loro, partecipano all'attivazione dei canali voltaggio- dipendenti. Questa voce associata con la mobilitazione di riserve di del reticolo endoplasmatico da IP 3 induce un significativo aumento della concentrazione intracellulare di calcio. e DAG partecipano all'attivazione sinergica della protein chinasi C. Ne consegue, come nell'ippocampo, l'internalizzazione dei recettori AMPA. Porta ad una diminuzione della sensibilità al glutammato e ad un abbassamento dell'efficienza della trasmissione sinaptica.
metaplasticitàÈ un cambiamento, a seguito di un evento iniziale, nella capacità di uno stimolo di indurre plasticità sinaptica a lungo termine (LTP o LTD). La natura della plasticità (LTP o LTD) non viene modificata, è solo la reattività/ricettività agli stimoli presinaptici che viene modulata.
ex. : STP ( potenziamento a breve termine ) è indotto nella regione CA1 da un breve burst di stimolazione ( short burst , 30 Hz per 150 ms ). Di per sé tale stimolazione induce solo un transitorio PTS che decresce rapidamente per tornare alle condizioni iniziali ( baseline ). Tuttavia, sembrerebbe che vi siano effetti a lungo termine di questa attività che appaiono, a priori, neutri. Questi sono evidenti sulla successiva stimolazione dello stesso neurone. Corrispondono alla formazione di un LTP, e di un LTD, da meccanismi subcellulari ancora poco chiari.
ex. : L' induzione di LTP ai collaterali di Schaffer da parte della stimolazione del tetano è inibita se viene somministrata in anticipo una stimolazione più debole (5 Hz ) sulla stessa via neuronale. Questo effetto è specifico dell'input sensoriale e dura meno di 30 min . Inoltre, nel corso degli esperimenti, la stimolazione iniziale sembra aumentare la soglia di stimolazione necessaria per l'induzione di LTP piuttosto che bloccarla. In altri casi, con la stessa stimolazione dello stivale ( priming ), si ha una facilitazione di LTP durante stimoli successivi tetanici.
Gli autori parlano di "plasticità della plasticità sinaptica" quando parlano di questi fenomeni. Secondo loro, la metaplasticità sarebbe dipendente dai recettori NMDA ( stimolazione priming ), quindi dipendente dalla concentrazione intracellulare di , ma comporterebbe anche recettori metabotropici del glutammato ( mGluR (en) ); potrebbe "trasformare" una LTP in una LTD. La sua connessione al comportamento e alla memoria è oggetto di dibattito.
Plasticità in funzione del tempo di occorrenza degli impulsiUn'altra forma di plasticità sinaptica è la plasticità in funzione del tempo di occorrenza degli impulsi .
Tutti i meccanismi di plasticità presentati sopra hanno molti punti in comune. Hanno una fase a breve termine che, per consolidarsi - e per quanto riguarda la memorizzazione - dipende dalla ripetizione e dalla spaziatura tra le stimolazioni - sessioni di apprendimento. Le forme di plasticità a breve termine dipendono da modificazioni post-traduzionali di proteine esistenti (fosforilazione). Le forme a lungo termine dipendono dalla trascrizione, dalla traduzione e dai cambiamenti strutturali (crescita delle spine dendritiche, potatura). Gli attori molecolari sono spesso gli stessi (PKA, MAPK, CREB) nelle diverse forme di plasticità e sono fortemente conservati dall'evoluzione.
Mentre è possibile creare una scorciatoia tra la plasticità sinaptica e la memorizzazione dell'apprendimento implicito negli invertebrati, i meccanismi sono molto più complicati per la memoria esplicita nei vertebrati. Tanto più che nei vertebrati, è un problema di neuroscienze dei sistemi , molte strutture cerebrali interagiscono e trasferiscono informazioni durante il processo di memorizzazione e non solo un piccolo gruppo di neuroni. Molte scoperte restano ancora da fare nel campo ed è ancora difficile affermare che la plasticità sinaptica sia l'unico supporto molecolare e cellulare per la memoria.
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