linfociti T

I linfociti T , o cellule T , sono una classe di globuli bianchi che svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria adattativa . "T" è l' abbreviazione di thymus , l'organo in cui si completa il loro sviluppo.

Sono responsabili dell'immunità cellulare  : le cellule infettate da un virus ad esempio, o le cellule cancerose riconosciute come estranee al corpo (cioè distinte dalle cellule che i linfociti T hanno imparato a tollerare durante la maturazione) vengono distrutte da un meccanismo complesso.

Le cellule T esprimono tutte il marker di membrana CD3 .

tipi

Esistono diversi tipi di cellule T:

• I linfociti T citotossici (killer CD8 o T) distruggono le cellule infette. Si dice che queste cellule siano citotossiche perché di per sé sono in grado di distruggere le cellule bersaglio che presentano antigeni specifici attraverso l' MHC di classe 1. Portano un marcatore CD8 sulla loro superficie .
• Le cellule T helper (CD4 T helper o T) sono intermedi nella risposta immunitaria e proliferano per attivarsi in molti altri tipi di cellule che agiranno più direttamente sulla risposta. Gli helper T regolano o "aiutano" l'esecuzione di altre funzioni dei linfociti. Portano un marcatore CD4 sulla loro superficie . Sappiamo che sono il bersaglio dell'infezione da HIV , che porta alla caduta della loro popolazione.
• Le cellule T regolatorie (Tregs) aiutano a prevenire l'attivazione cellulare autoimmune distruggendo le cellule del proprio corpo. Chiamati in precedenza "Tsoppressori", sono molto importanti per il mantenimento dell'omeostasi . Il ruolo principale è quello di sopprimere l'attività delle cellule immunitarie, sia autoimmuni che alla fine della reazione immunitaria. Sono facilmente distinguibili dagli altri linfociti T: trasportano marcatori CD4 e CD25 sulla loro superficie nel loro stato basale, ed esprimono la molecola FOXP3 nel loro citosol .
• Le cellule NKT sono un tipo di linfocita con marcatori di cellule T ( CD3 ) e marcatori di cellule NK. Sono quindi un collegamento tra il sistema immunitario innato e il sistema immunitario adattativo . A differenza dei linfociti T convenzionali, il cui TCR riconosce un peptide presentato in una molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) , gli NKT sono in grado di riconoscere un glicolipide presentato in una molecola chiamata CD1d , strutturalmente vicino all'MHC di classe I. una volta attivati, gli NKT sono in grado di lisare bersagli e secernono citochine.
• Le cellule MAIT , o "invarianti delle cellule T associate alla mucosa", con un TCR semi-invariante.
• I linfociti T γδ rappresentano una popolazione di cellule T con TCR (T cell receptor o T-Cell Receptor ) particolare. La maggior parte dei T ha un TCR composto da due glicoproteine , le catene α e . Tuttavia, le cellule hanno un TCR costituito da una catena γ e una catena δ. Questi linfociti sono meno abbondanti degli αβ (rappresentano il 5% del totale dei linfociti T), ma si trovano in maggior quantità nella mucosa intestinale, tra la popolazione linfocitaria detti linfociti intraepiteliali . Il determinante antigenico a cui rispondono questi linfociti è attualmente sconosciuto. Il loro TCR non sembra essere limitato al riconoscimento di un peptide, ma sarebbe in grado di reagire alla presenza di un'intera proteina, senza richiedere la presentazione tramite molecole MHC . È stato dimostrato che i linfociti γδ potrebbero essere attivati ​​tramite CD1, una molecola correlata al CMHI ma con o senza lipidi glicosilati.

L' immunità cellulare (la risposta immunitaria agli organismi patogeni all'interno delle cellule) comporta l'attivazione delle cellule T.

CD4 e CD8 si riferiscono agli antigeni caratteristici sulla superficie dei diversi sottotipi di linfociti T. Queste molecole CD sono utili marker diagnostici per identificare e quantificare queste cellule mediante citometria utilizzando anticorpi diretti contro di esse.

In precedenza, invece di CD4 e CD8, ecc., si parlava di OKT 4 e OKT 8 , ecc. e anche di T 4 e T 8 .

OKT (3, 4 o 8) è infatti il ​​nome generico di una classe di anticorpi monoclonali terapeutici che hanno permesso di caratterizzare gli antigeni CD3, CD4 e CD8 sulla superficie dei linfociti T.

sviluppo del timo

La formazione delle cellule T inizia negli adulti nel midollo osseo e nell'embrione nel fegato fetale. Un progenitore T, la cui natura è ancora sconosciuta, lascia il midollo osseo o il fegato fetale e colonizza il timo . Questo progenitore potrebbe essere la cellula staminale ematopoietica, MPP ( progenitore multipotente ), LMPP ( progenitore primo linfo-mieloide ), ELP ( progenitore linfoide precoce ) o CLP ( progenitore linfoide comune ). Sembra che il progenitore debba esprimere CCR9 (recettore delle chemochine CCL25) per entrare nel timo.

All'interno del timo possiamo distinguere con i marcatori CD8 e CD4 tre stadi successivi: un doppio stadio negativo DN (CD4- CD8-), un doppio stadio positivo DP (CD4 + CD8+) e un singolo stadio positivo (CD4 + CD8- o CD4 -CD8+). All'interno dei doppi negativi con i marcatori CD44 e CD25 si osservano quattro popolazioni: DN1 CD44 + CD25-, DN2 CD44 + CD25+, DN3 CD44-CD25+ e DN4 CD44-CD25-. In sintesi, all'interno del timo abbiamo successivamente gli stadi: DN1 DN2 DN3 DN4 doppio positivo e singolo positivo. Le singole cellule positive si differenziano in linfociti T naive.

La spermina (una delle poliammine molto comuni) sembra svolgere un ruolo importante per i timociti .

Ingresso dei progenitori T nel timo

La colonizzazione del timo da parte dei progenitori linfoidi inizia il giorno 11.5 dell'embriogenesi nel topo (E11.5) e nell'ottava settimana di gestazione nell'uomo, ed è diretta da almeno due differenti vie:

• una via indipendente dal sistema vascolare , che si verifica probabilmente durante le prime fasi dello sviluppo embrionale, prima della vascolarizzazione del timo. Questa colonizzazione indipendente del timo fetale sarebbe regolata dall'attrazione chemiotattica dei progenitori linfoidi verso il primordio timico. Si ritiene che due chemochine in particolare, il ligando 21 delle chemochine CC ( CCL21 ) e CCL25 , che sono espresse dal primordio fetale tra le altre chemochine, abbiano ruoli parziali ma significativi in ​​questa fase iniziale della colonizzazione timica. È stato anche dimostrato che il ligando 12 della chemochina CXC (CXCL12) e il suo recettore CXCR4 non sono coinvolti nella colonizzazione timica.
• una via dipendente dal sistema vascolare , che si verifica probabilmente nelle ultime fasi dell'embriogenesi e postnatale, dopo la vascolarizzazione. Nel timo postnatale, i progenitori linfoidi entrano nel timo per trasmigrazione del sangue alla giunzione cortico-midollare, dove il sistema vascolare è ben sviluppato. Se il ruolo delle chemochine nella colonizzazione del timo postnatale non è molto chiaro, sembrerebbe che negli adulti tale colonizzazione sia regolata dall'interazione adesiva tra il ligando 1 della glicoproteina piastrinica (P)-selectina ( PSGL1 ), che è espressa da progenitori linfoidi circolanti e P-selectina , che è espressa dalle cellule endoteliali timiche.

L'ingresso dei progenitori linfoidi nel timo non è un evento continuo ma periodico che si verifica a ondate durante l'embriogenesi e nell'età adulta. Durante l'embriogenesi, le distinte onde di cellule che hanno colonizzato il timo danno origine a linee cellulari T con usi diversi delle catene Vγ e Vδ del TCR, indicando che i progenitori che colonizzano il timo fetale differiscono nel loro potenziale di sviluppo dai progenitori. Linfoidi T che entrano nel timo postnatale.

Formazione della corteccia e traffico in uscita

Dopo il loro ingresso nel timo, i progenitori linfoidi iniziano il loro sviluppo in cellule T attraverso una via di sviluppo comunemente identificata dall'espressione di CD25 e CD44 , fino allo stadio 3 doppio negativo ( DN3 ), caratterizzato dal CD4 - CD8 - CD25 + CD44 - profilo espressivo . Solo le cellule che riorganizzano con successo il gene che codifica per la catena TCR vengono selezionate per la futura differenziazione dopo questo stadio DN3. Lo sviluppo iniziale dei timociti allo stadio DN3 è promosso dalla via Notch e dai suoi ligandi Delta ed è supportato da segnali forniti dall'interleuchina-7 ( IL-7 ), che ha origine dalle cellule epiteliali della corteccia del timo ( cTEC ). Lungo questa via di sviluppo, i timociti DN immaturi promuovono la differenziazione delle cellule stromali timiche e innescano la formazione dell'ambiente corticoepiteliale del timo. Nei topi con sviluppo timico alterato oltre lo stadio DN1, le cellule epiteliali timiche (TEC) interrompono il loro sviluppo in uno stadio immaturo, in cui esprimono sia la cheratina 5 che la cheratina 8. Sono quindi incapaci di differenziarsi in cTEC che esprimono la cheratina 8 ma non cheratina 5. Di conseguenza, il timo di questi topi non formava una corteccia istologicamente normale e conteneva grandi cisti. Tuttavia, nei topi con sviluppo timico alterato dopo lo stadio DN3, come i topi deficienti per il gene di attivazione della ricombinazione 1 ( RAG-1 ), la corteccia e le cheratina 5 - cheratina 8 + cTEC associate sono normalmente generate nel timo. Pertanto, la differenziazione dei timociti dallo stadio DN1 allo stadio DN3 regola la differenziazione dei precursori delle TEC in cTEC che formano l'ambiente corticale del timo.

Contemporaneamente, i timociti DN si spostano verso l'esterno, dalla giunzione cortico-midollare alla regione sottocapsulare della corteccia timica. Numerosi recettori per le chemochine, inclusi CXCR4, CCR7 e CCR9, sono probabilmente coinvolti nel movimento di questi timociti immaturi: infatti, i timociti DN carenti di CXCR4 non riescono a viaggiare in modo efficiente dalla giunzione cortico-midollare alla corteccia e non possono differenziarsi oltre gli stadi DN. Inoltre, i timociti DN2 carenti di CCR7 (il recettore per CCL19 e CCL21) si fermano parzialmente nella giunzione cortico-midollare. Al contrario, se i timociti DN2 e DN3 di topi con deficit di CCR9 sono distribuiti normalmente attraverso la corteccia, non riescono ad accumularsi in modo efficiente nella regione sottocapsulare.

Selezione positiva

I linfociti doppi positivi migrano nella corteccia timica, dove vengono contattati con antigeni peptidici presentati nelle molecole MHC delle cellule epiteliali della corteccia timica. Solo i timociti che sono in grado di legarsi a un complesso MHC- peptide con sufficiente affinità ricevono un segnale di sopravvivenza. Gli altri moriranno per apoptosi ei loro detriti saranno eliminati dai macrofagi . Questo fenomeno è chiamato "selezione positiva" perché le cellule sopravvissute sono quelle che hanno legato un'interazione.

A seconda della natura dell'MHC che il loro TCR può avere legato, i linfociti doppi positivi perdono uno dei due marcatori. Le cellule il cui TCR può legare molecole MHC di classe I conservano CD8 e perdono CD4; quelli che legano una molecola di classe II perdono CD8 e mantengono CD4.

In sintesi, manteniamo i linfociti T che riconoscono l'MHC dell'auto presentando un peptide.

Selezione negativa

Le cellule che sono sopravvissute alla selezione positiva migreranno nel midollo del timo (midollo). Una volta nel midollo, i timociti vengono nuovamente portati in presenza di peptidi autoderivati, cioè autoantigeni presentati da cellule dendritiche o cellule epiteliali midollari complessate con molecole MHC veicolate da cellule epiteliali. Questa volta, sono le cellule il cui TCR interagisce fortemente con gli autoantigeni che moriranno per apoptosi secondaria all'iperattivazione. Poiché questa volta sono le cellule che non si legano a un'interazione che sopravvivono, si parla di selezione negativa. È questo fenomeno che permette l'eliminazione precoce dei linfociti autoreattivi che sono la causa delle malattie autoimmuni .

In sintesi, vengono eliminati i linfociti che riconoscono fortemente i peptidi self presentati dall'MHC .

Quando i linfociti ingenui lasciano il timo, non sono in grado di rispondere alla presenza del "loro" peptide.

recettore delle cellule T

Il recettore delle cellule T (TCR) è un recettore di membrana che riconosce i peptidi antigenici presentati dalla nicchia peptidica MHC (classe I e classe II). Ogni linfocita T ha un TCR unico specifico per un peptide antigenico presentato dall'MHC. Il TCR è formato da due catene alfa e beta per i linfociti T alfa-beta o gamma-delta per i linfociti T gamma-delta; queste catene appartengono alla super famiglia delle immunoglobuline.

Ogni catena deriva da una ricombinazione genica dei frammenti VDJ effettuata dagli enzimi RAG1 e RAG2 all'interno del timo. La ricombinazione delle catene beta, gamma, delta inizia allo stadio DN2 (doppio negativo, DN) e continua fino allo stadio DN3. Se i timociti riescono a riorganizzare la catena beta (il TCR gamma-delta viene riarrangiato allo stadio DN3) le cellule si differenziano in DN4 e quindi in doppio positivo (cellule CD4+ e CD8+). Al doppio stadio positivo le cellule riorganizzano la catena alfa del TCR e quindi subiscono una selezione timica.

Attivazione

Interazioni cellulari

I linfociti T naif vanno ai linfonodi e circolano i linfociti T memoria (formati dopo la prima infezione) (sangue, linfa, linfonodi, ecc.).

Nei linfonodi, i linfociti T naive incontrano cellule presentanti l'antigene professionali (APC pro), comprese le cellule dendritiche (la stragrande maggioranza), i macrofagi e i linfociti B. I linfonodi iniziano a interagire con le cellule T naive. Si attiveranno le cellule T naive che hanno uno specifico recettore delle cellule T per il complesso peptide-antigene. La differenziazione dei linfociti T naive in linfociti T attivati ​​richiede:

• l'attivazione del suo TCR per interazione con il peptide presentato dall'MHC delle APC,
• riconoscimento tra le molecole di costimolazione dei linfociti T ( CD28 ) e i loro ligandi espressi sulla superficie delle APC ( CD80 , CD86 ),
• rilevamento delle citochine secrete dalle APC.

Interazioni molecolari

Il primo incontro molecolare è quello delle molecole di adesione. Una volta stabilito questo contatto, i TCR incontreranno i complessi MHC-peptide. Quando epitopo e paratopo si incontrano , il legame ad alta affinità tra TCR e MHC provoca la trasduzione del segnale nei linfociti. Questo è chiamato il "primo segnale". Questa prima attivazione porterà alla sintesi delle molecole CD28 e CD40L a livello della membrana linfocitaria. Queste molecole interagiranno con le proteine ​​di membrana del CPA: CD80 e CD86 per CD28, CD40 per CD40L e infine LFA-1 per ICAM-1. In assenza di queste molecole sull'APC, l'attivazione del linfocita sarà interrotta. D'altra parte, se viene effettuato il legame CD80 / 86-CD28, il linfocita verrà attivato. Il legame CD40 / CD40L consente l'attivazione finale delle APC che secerneranno citochine che guideranno la risposta immunitaria indotta, mentre il legame LFA-1 / ICAM-1 consente di stabilizzare il legame tra il TCR e l'MHC.

Costituzione della memoria

Durante l'attivazione di un linfocita T naive (prima infezione) si ha la formazione di un certo numero di linfociti T memoria (derivanti dall'attivazione e differenziazione di un linfocita T naive). Questi linfociti T della memoria circolano e "pattugliano" la linfa, i linfonodi, il sangue, la milza, ecc. La loro soglia di attivazione è più bassa rispetto ai linfociti T naive, il che rende la risposta della memoria molto più veloce ed efficiente. Ci sono anche più linfociti T memoria (specifici per lo stesso antigene) nella risposta di memoria rispetto alla prima infezione.

Esistono anche linfociti B della memoria che si formano anche dopo una prima infezione.

Estinzione della risposta

Il fattore di necrosi tumorale che contribuisce all'eliminazione delle cellule T citotossiche attivate. Alcune delle cellule si differenziano in cellule di memoria che renderanno le risposte successive più efficienti. In assenza di segnali di sopravvivenza, le altre cellule entrano in modo preprogrammato in apoptosi . I segnali di sopravvivenza sono legati alle citochine prodotte dalle cellule non linfocitarie: l'interleuchina 7 per la sopravvivenza delle cellule naive e l' interleuchina 15 per le cellule della memoria.

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Vedi anche

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• Leslie DS, Vincent MS, Spada FM, Das H, Sugita M, Morita CT, Brenner MB "Maturazione delle cellule T gamma/delta mediata da CD1 delle cellule dendritiche", 2002. J Exp Med. [1]

Articolo correlato

• leucociti

link esterno

• (it) PLOS Primer: cellule T antigene-specifiche: analisi degli aghi nel pagliaio
• (it) Workshop sulle cellule T , ricerca della Immunology of Diabetes Society
• (it) (Riuscito!) Trattamento del melanoma metastatico con cellule T CD4 + autologhe contro NY-ESO-1