La potatura sinaptica è il processo di eliminazione delle sinapsi che avviene tra l'infanzia e l'inizio della pubertà nell'uomo. Lo stesso fenomeno si verifica in molti mammiferi. Questo meccanismo comprende da un lato la potatura degli assoni e dall'altro quello dei dendriti .
La potatura delle connessioni sinaptiche, strettamente associata alla fase di apprendimento e di sviluppo neurocognitivo del bambino , permette di affinare i fasci neuronali, ma anche di eliminare le strutture neuronali divenute obsolete o carenti. A tal fine, questo processo è selettivo e funge da regolatore sinaptico.
La potatura sinaptica è un meccanismo biologico che interviene durante il neurosviluppo e che consiste nell'eliminazione massiva delle sinapsi , che consente un migliore utilizzo della rete sinaptica e quindi una migliore efficienza cerebrale. Sebbene sia osservabile principalmente negli esseri umani , molto lavoro di ricerca per studiare questo processo neurobiologico è stato fatto nei mammiferi . Questi studi hanno dimostrato che anche altre specie tra i mammiferi, in particolare i primati , sono soggette al processo di potatura sinaptica. La potatura delle sinapsi nell'uomo inizia alla nascita del neonato ma si osserva soprattutto più tardi con la fase di maturazione sessuale (o pubertà ).
Alla nascita, il cervello umano ha circa 100 miliardi di neuroni e un numero simile di cellule cerebrali non neuronali. Il numero di neuroni è stimato a 86,1 miliardi ± 8,1 milioni di neuroni in età adulta. Mentre alcuni fattori continuano lo sviluppo delle cellule cerebrali e la crescita del cervello, altri fattori eliminano determinate cellule e connessioni al fine di rendere la rete e il funzionamento del cervello più efficienti. Quindi, due fattori concorrono allo sviluppo cerebrale: da un lato la significativa crescita delle connessioni sinaptiche tra neuroni, nota anche con il termine di " sinaptogenesi esuberante" quando l'individuo raggiunge l'età di 2 o 3 anni, e dall'altra mano la mielinizzazione delle fibre nervose . Tuttavia, il numero totale di neuroni inizia a diminuire per un processo di morte cellulare programmata ( apoptosi ) e nonostante il processo di neurogenesi che continua ma in maniera fortemente rallentata.
Durante l'infanzia le sinapsi si moltiplicano, mentre dopo l'adolescenza il volume delle connessioni sinaptiche diminuisce a causa della potatura sinaptica. Pertanto, il periodo di massiccio sviluppo delle connessioni sinaptiche dall'infanzia è seguito da un periodo di potatura. L'espressione deriva da un'analogia con lo sviluppo di alberi o arbusti in biologia: si possono paragonare le connessioni sinaptiche ai rami degli alberi che crescono e si consolidano; la potatura consiste nel tagliare e ridurre queste troppe e inutili ramificazioni. Pertanto, la modellazione di una potatura stereotipata può trovare un'analogia con la "dimensione di un albero" , le cellule gliali che agiscono quindi come "giardinieri" .
La potatura sinaptica avviene in parallelo con le trasformazioni della sinaptofisina . È coinvolto nei cambiamenti nel volume del cervello e nella densità sinaptica: la relazione tra materia bianca e materia grigia è modificata. Dall'adolescenza, il volume della materia grigia subisce una fase di diminuzione. Questa fase di riduzione, che si protrae fino all'età adulta, è coerente con quella dei meccanismi di mielinizzazione . Inoltre, mentre il livello della sostanza grigia segue una curva curvilinea invertita, quello della sostanza bianca mostra un'evoluzione lineare.
Durante le fasi di sviluppo infantile e pubescente, il processo di potatura sinaptica evolve in modo diverso a seconda delle diverse aree cerebrali . Inizialmente, durante l'infanzia, la potatura sinaptica avviene principalmente sulle aree motorie e sensoriali , le cosiddette aree “primarie” . Successivamente, la potatura colpisce aree che coinvolgono l'elaborazione delle informazioni più complesse, come la corteccia prefrontale .
Il meccanismo di potatura appare come una "risposta" dei neuroni quando sono influenzati da fattori ambientali e stimoli esterni. Questo meccanismo di regolazione è considerato strettamente correlato all'apprendimento . Dall'inizio degli anni '90, il lavoro svolto con la tecnica dell'imaging cerebrale ha potuto dimostrare che la potatura sinaptica accompagna lo sviluppo neurocognitivo del bambino . In questa stessa prospettiva, studi scientifici hanno permesso di osservare che questo processo sinaptico, fattore legato ad un fenomeno di tipo omeostatico , avviene principalmente durante le fasi di riposo .
Nella prima metà degli anni '70 , Brian Cragg pubblicò una serie di studi sullo sviluppo sinaptico e sulla plasticità nei ratti e soprattutto nei gatti prima di continuare le sue ricerche sull'uomo . Nel 1975, uno dei suoi studi gli ha permesso di arrivare a stime della densità sinaptica nella corteccia visiva del gatto nelle diverse fasi del suo sviluppo, dai 37 giorni di gestazione all'età adulta. Ha osservato un rapido aumento della densità sinaptica tra 8 e 37 giorni dopo la nascita. È stato anche in grado di stimare che la densità sinaptica aumenta fino a raggiungere un picco di circa 13.000 sinapsi per neurone , sette settimane dopo la nascita e ha dimostrato una diminuzione della densità sinaptica, sempre nella corteccia visiva del gatto, per raggiungere valori leggermente inferiori ai valori massimi man mano che le cellule gliali continuano a svilupparsi. Lo stesso anno (1975), Cragg pubblicò uno dei primi studi sulla densità delle sinapsi (e dei neuroni) per il cervello umano studiando i lobi frontali e temporali di persone anziane di cui 3 con grave ritardo mentale in cui metteva evidenza di lieve numeri di sinapsi più alti rispetto a un gruppo di controllo.
Due anni dopo, Jennifer Lund (in) e colleghi hanno ottenuto risultati simili studiando lo sviluppo della corteccia visiva nella scimmia evidenziando la potatura delle spine dendritiche , e ancora nel 1979. Lund e i suoi colleghi hanno poi suggerito l'idea "che l'eliminazione delle sinaptiche i contatti possono essere tanto selettivi e costruttivi verso la funzione finale del neurone ipovedente quanto la formazione di specifici contatti sinaptici" .
La ricerca è proseguita negli anni '80 rivelando il fenomeno della potatura sinaptica con studi riguardanti altre aree corticali negli animali, in particolare con il lavoro di Pasko Rakic , Patricia Goldman-Rakic e dei loro colleghi che, oltre all'area visiva, le aree somatosensoriale e motoria , così come la corteccia prefrontale , sono stati studiati nelle scimmie . Un altro studio effettuato nel 1993 ha permesso a Pasko Rakic e JP Bourgeois di scoprire nelle scimmie che dopo un periodo durante il quale si verifica un aumento straordinariamente rapido della densità sinaptica, raggiunge un plateau all'età della maturità sessuale dell'animale (3 anni). ). In questa fase, le aree della corteccia subiscono una maturazione che differisce da una zona all'altra: mentre la densità sinaptica inizia a diminuire rapidamente prima di stabilizzarsi all'età di 4-5 anni per le aree somatosensoriale e motoria, è diversa per le aree corteccia prefrontale per la quale i ricercatori hanno osservato una progressiva diminuzione della densità sinaptica da 3 anni e che continua per tutta la vita dell'animale invece di stabilizzarsi. Approfondendo la loro analisi, sono stati portati a concludere che c'era una reale diminuzione del numero di sinapsi e non una semplice diminuzione della densità sinaptica dovuta all'aumento del volume del cervello durante lo sviluppo. Hanno stimato che in un periodo da 2 a 3 anni, 2.500 sinapsi scompaiono ogni secondo nell'area visiva primaria in ciascun emisfero cerebrale .
Alla nascita, i neuroni all'interno della corteccia cerebrale visiva e motoria sono strettamente associati al collicolo superiore , al midollo spinale , ma anche al ponte - la parte medio-superiore del tronco cerebrale , noto anche come "ponte di Varole ". " -. I neuroni in ciascuna corteccia vengono potati selettivamente, lasciando connessioni con centri di elaborazione funzionalmente appropriati. Di conseguenza, i neuroni nella corteccia visiva elevano le sinapsi con i neuroni nel midollo spinale e la corteccia motoria interrompe le connessioni con il collicolo superiore. Questa variazione di potatura è nota come "potatura assonale stereotipata su larga scala" . I neuroni estendono lunghi rami assiali in aree bersaglio appropriate o inadeguate. Durante questa fase, le connessioni non appropriate vengono eventualmente eliminate.
Gli eventi regressivi affinano l'abbondanza di connessioni, legami creati durante la neurogenesi , al fine di creare un circuito specifico e maturo. La neurolisi , processo determinato dall'apoptosi della cellula nervosa e dalla potatura, sono i due principali processi biologici per separare le connessioni sinaptiche indesiderate. Durante l'apoptosi, i neuroni vengono rimossi e vengono rimosse anche tutte le connessioni ad essi associate. Al contrario, durante un processo di potatura, il neurone che non muore richiede però la retrazione degli assoni dalle connessioni sinaptiche che non sono funzionalmente appropriate.
È stato stabilito che il fine o l'obiettivo della potatura sinaptica è rimuovere le strutture neurali non necessarie dal cervello. Quindi, man mano che il cervello umano si sviluppa, la necessità di comprendere strutture più complesse diventa molto più rilevante e le associazioni più semplici formate durante l'infanzia sono predestinate a essere sostituite da strutture più complesse.
Anche se ci sono diverse relazioni tra questo meccanismo di eliminazione sinaptica e la regolazione di cognitivo sviluppo in infanzia , la potatura è dimostrato essere un processo di neuroni rimozione che possono essere danneggiati o deteriorati per migliorare e facilitare la capacità di "rete" un particolare del cervello. Inoltre, è stato determinato che il meccanismo funziona non solo nello sviluppo e nella riparazione, ma anche come mezzo per mantenere continuamente una funzione cerebrale più operativa eliminando i neuroni con bassa efficienza sinaptica. Secondo Jean-Pierre Changeux , neurobiologo del Collège de France , la potatura sinaptica procede dalla "stabilizzazione selettiva delle sinapsi mediante un meccanismo di darwinismo neuronale " .
La potatura correlata all'apprendimento è nota come "potatura dell'asse degli assoni su piccola scala" . Gli assoni estendono le loro brevi terminazioni assiali ai neuroni all'interno di un'area bersaglio. Alcune di queste cessazioni vengono poi eliminate per effetto della “concorrenza” . La forma della selezione del legame assonale segue il principio "usalo o perdilo" , questa proprietà selettiva è determinata dalla plasticità sinaptica . Ciò significa che le sinapsi usate frequentemente hanno forti connessioni mentre le sinapsi usate raramente vengono eliminate. Esempi osservati nei vertebrati comprendono potatura di estremità assonale alla giunzione neuromuscolare , che si trova nel sistema nervoso periferico , ma anche la potatura di ingresso delle fibre al cervelletto , una struttura del cervello che è in relazione all'intero della centrale sistema nervoso .
Nella specie umana, l'esistenza di potature sinaptiche potrebbe essere stabilita osservando le differenze nelle stime delle cellule gliali e dei neuroni tra bambini e adulti: questo numero differisce notevolmente nel nucleo talamico medio-dorsale tra le due popolazioni studiate.
In uno studio del 2007 dell'Università di Oxford , i ricercatori hanno confrontato 8 cervelli umani di neonati con quelli di 8 adulti. Questo lavoro è stato eseguito utilizzando stime basate sulle dimensioni e prove raccolte dal frazionamento stereologico . Hanno mostrato che, in media, le stime delle popolazioni di neuroni adulti erano inferiori del 41% rispetto a quelle dei neonati nella regione che stavano misurando, il nucleo talamico medio-dorsale.
Tuttavia, quando si tratta del numero totale di cellule gliali, il loro numero è più alto negli adulti che nei neonati: 36,3 milioni in media negli adulti, rispetto a 10,6 milioni nei neonati. Si ritiene che la struttura del cervello cambi quando la degenerazione e il fallimento si verificano in situazioni postnatali, sebbene questi fenomeni non siano stati osservati in alcuni studi. Durante la fase di sviluppo, è improbabile che i neuroni che sono in via di perdita per morte cellulare programmata vengano riutilizzati, ma piuttosto sostituiti da nuove strutture neuronali o sinaptiche. È stato dimostrato che questi meccanismi mettono in parallelo i cambiamenti strutturali all'interno della materia grigia subcorticale .
La potatura sinaptica è elencata separatamente dagli eventi regressivi osservati negli individui più anziani. Sebbene la potatura dello sviluppo dipenda dall'esperienza, il deterioramento delle connessioni, un processo sinonimo di vecchiaia, non lo è.
I tre modelli che spiegano la potatura sinaptica sono la degenerazione assonale, la retrazione assonale e lo spargimento assonale. In tutti i casi, le sinapsi sono formate da un terminale assonale transitorio e l'eliminazione delle sinapsi è causata dalla potatura dell'assone. Ogni modello offre un metodo diverso in cui viene rimosso l'assone per rimuovere la sinapsi. Nella potatura degli assoni su piccola scala, l'attività neurale è considerata un importante regolatore, ma il meccanismo molecolare rimane poco chiaro. D'altra parte, è probabile che ormoni e fattori trofici siano i principali fattori estrinseci che regolano la potatura degli assoni stereotipati su larga scala.
In una specie come la Drosophila , sono state apportate modifiche significative al sistema nervoso durante la sua metamorfosi . La metamorfosi è innescata dall'ecdisone (una molecola ormonale simile agli steroidi ), e durante questo stesso periodo si verifica un'estesa potatura e riorganizzazione a livello della rete neurale. Pertanto, questa osservazione ha permesso di stabilire che la potatura sinaptica in questo insetto viene attivata quando vengono attivati i recettori dell'ecdisone. Studi di denervazione alla giunzione neuromuscolare dei vertebrati hanno dimostrato che il meccanismo di eliminazione degli assoni è significativamente simile alla degenerazione walleriana . Al contrario, il processo di eliminazione sinaptica globale e simultanea che è stato osservato in Drosophila differisce dalla potatura del sistema nervoso dei mammiferi, quest'ultima che si verifica localmente e in diversi stadi di sviluppo.
I rami dell'assone si ritraggono da distale (vicino alla fine di un arto) a prossimale (vicino alla base di un arto). In questo caso, è molto probabile che il contenuto assonale retratto venga riciclato ad altre parti dell'assone. Tuttavia, il meccanismo biologico con cui avviene la potatura degli assoni rimane incerto per quanto riguarda il sistema nervoso centrale dei mammiferi. Studi sui topi hanno dimostrato che la potatura potrebbe essere associata alle cosiddette molecole di “orientamento” . Le molecole "guida" servono a controllare la localizzazione degli assoni per repulsione e ad avviare la potatura delle connessioni sinaptiche sporgenti. I ligandi delle semaforine , i recettori delle neuropiline 1 e 2, ma anche quelli delle plexine (en) vengono utilizzati per indurre la retrazione degli assoni per avviare la potatura ippocampo - settale e il fascio infrapiramidale (IPB) . La potatura stereotipata delle proiezioni dall'ippocampo è risultata significativamente compromessa nei topi con difetto di Plexin-A3. In particolare, gli assoni che sono collegati a un bersaglio transitorio si ritraggono una volta che i recettori Plexin-A3 sono attivati dai ligandi della semaforina di classe 3. Nell'IPB, l'espressione dell'mRNA per la semaforina 3F (in) , presente nell'ippocampo durante il periodo prenatale, si perdeva dopo la nascita e ritornava allo strato oriens (in) (parte dell'ippocampo ). Parallelamente, la comparsa della potatura IPB si verifica all'incirca nello stesso momento. Nel caso di proiezioni dall'area ippocampo-settale, l'espressione dell'mRNA bersaglio che crea Sema3A, è stata seguita dall'inizio della potatura dopo 3 giorni. Questa evidenza suggerisce che la potatura viene attivata una volta che il ligando raggiunge i livelli proteici soglia pochi giorni dopo la comparsa dell'mRNA rilevabile. La potatura degli assoni lungo il tubo corticospinale visivo (CST) è difettosa nei mutanti della neuropilina-2; mentre per i topi mutanti che possiedono una doppia plexin-A3 e plexin-A4, durante il processo di potatura, Sema3F è espresso normalmente all'interno del midollo spinale. Inoltre, queste osservazioni rivelano che non vi è alcuna anomalia dimensionale del CST motorio osservata negli individui "doppia plexina-A3 e plexina-A4" .
La potatura stereotipata è stata osservata anche nella fabbricazione di rami assonali sovraccaricati durante la formazione della retinotopia . Gli studi hanno dimostrato che non solo l' efrina , ma anche i recettori per questa molecola (Eph) , regolano e dirigono i rami assiali della retina. La segnalazione diretta tra Ephrine-A ed EphA, lungo l' asse anatomico antero-posteriore , potrebbe essere dimostrata: a tal fine, questa interazione sembra determinare l'inibizione della formazione del ramo assiale della retina posteriore con un'area terminale. La segnalazione diretta promuove anche la potatura degli assoni che hanno raggiunto la end zone. Al contrario, non è stato ancora chiaramente stabilito se il meccanismo di retrazione osservato nella potatura dell'IPB sia applicabile agli assoni retinici .
È stato rivelato che la segnalazione inversa tra le proteine dell'efrina B e le loro tirosin chinasi del recettore Eph B avvia il meccanismo di retrazione nell'IPB. Inoltre, le osservazioni hanno mostrato che la molecola Ephrin-B3 (en) trasforma segnali inversi dipendenti dalla fosforilazione della tirosina negli assoni dell'ippocampo che innescano la potatura delle fibre IPB eccessive. Il postulato proposto implica che EphB sia espresso sulla superficie delle cellule bersaglio, il che porterebbe alla fosforilazione della tirosina Ephrin-B3. Il legame essenziale di Ephrin-B3 alla proteina adattatrice citoplasmatica Grb4 porta al reclutamento e al legame di Dock "180" e chinasi attivate dagli enzimi PKA . Il collegamento DOCK180 (en) aumenta i livelli Rac-GTP (en) , e PKA serve a dirigere la segnalazione a valle Rac attivata che porta alla retrazione dell'assone, con conseguente possibile potatura.
L'imaging in tempo reale eseguito sugli assoni che si allontanano nelle giunzioni neuromuscolari del topo, ha mostrato che la potatura degli assoni potrebbe essere dovuta a un fenomeno di escrezione. L'assone in ritirata si è mosso in un ordine simile alla retrazione da distale a prossimale. Tuttavia, in molti casi i resti sono stati escreti quando gli assoni si sono ritirati. In questo caso, i residui assonali, detti assosomi , contenevano gli stessi organelli osservati nei bulbi attaccati alle estremità degli assoni e si trovavano generalmente vicino a queste escrescenze assonali. Questo elemento indica che gli assosomi derivano dai bulbi. Inoltre, gli assosomi non erano dotati di citoplasma ricco di elettroni o mitocondri con membrane rotte, indicando che non erano formati da degenerazione walleriana.
Durante la seconda metà degli anni '90, i neurobiologi e matematici Gal Cheichik, Isaac Meilijson e Eytan Rupin, dell'Università di Tel Aviv (Dipartimento di Matematica e Medicina), sono stati in grado di stabilire il modello matematico del processo di potatura sinaptica. Questo modello, che si basa sulla regola di Donald Hebb , può essere descritto da due funzioni differenti.
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- Gal Cheichik, Isaac Meilijson e Eytan Rupin, 1997.
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- Gal Cheichik, Isaac Meilijson e Eytan Rupin, 1997.
Studi condotti negli anni '90 hanno suggerito che gli effetti della potatura potrebbero essere coinvolti nell'insorgenza dell'amnesia infantile . Tuttavia, nei primi anni 2000, questa ipotesi è stata ritenuta inconcludente. Due elementi invalidano l'implicazione della potatura in questo tipo di perdita di memoria: da un lato, le tracce di amnesia sopravvissute alla potatura sinaptica rimangono attive; d'altra parte la legge di Ribot , una teoria che stabilisce che "i ricordi più stabili sono i più antichi" , non può corroborare questo postulato.
Diverse gravi malattie mentali, in particolare la schizofrenia , iniziano durante l' adolescenza . Una delle ipotesi esplicative è una disfunzione della potatura sinaptica che sarebbe quattro volte maggiore nei giovani con schizofrenia rispetto ai giovani senza disturbi psichiatrici. Più precisamente, la comparsa di questo disturbo psichiatrico potrebbe avere origine in un eccesso di eliminazione che colpisce principalmente le sinapsi cortico-corticali e cortico-sottocorticali, collegamenti localizzati all'interno della corteccia prefrontale , come le connessioni sinaptiche di tipo glutamatergico . Per quanto riguarda questo gruppo di sinapsi, una potatura eccessiva comporterebbe un indebolimento dell'effetto di eccitazione neuronale. Inoltre, questa potatura eccessiva, che può comparire anche durante l'infanzia, diminuendo il processo di mielinizzazione, potrebbe compromettere la connettività cerebrale .
Contrariamente alla schizofrenia, un deficit o un indebolimento della potatura, inducendo così un'eccessiva abbondanza di legami sinaptici, potrebbe generare disturbi autistici . L'eccessiva attivazione della molecola enzimatica mTOR sembra essere la causa di questo deficit nell'eliminazione sinaptica. Questa disfunzione può anche essere correlata da una disattivazione della molecola di trasmissione MEF2 .
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