Mastocitosi

Mastocitosi Sezione istologica di mastocitosi . Biopsia cutanea, colorazione con ematossilina ed eosina . Dati chiave

Specialità	Oncologia

Classificazione e risorse esterne

ICD - 10	Q82.2 , C96.2
CIM - 9	757,33 , 202.6
ICD-O	9741/3
OMIM	154800
Malattie DB	7864
eMedicine	203948
eMedicine	derm / 258   med / 1401
Maglia	D008415
Farmaco	Acido cromoglicico

Avvertimento medico

Le mastocitosi sono malattie orfane costituite da una proliferazione locale o generale di mastociti . Colpiscono i bambini così come gli adulti, tutte le popolazioni senza distinzione di sesso.

Fisiopatologia

La mastocitosi è un gruppo eterogeneo di condizioni rare caratterizzate dall'accumulo o dalla proliferazione anormale dei mastociti (CD) in uno o più organi. I mastociti fanno parte delle cellule coinvolte nella difesa dell'organismo dalle infezioni; hanno un ruolo utile, ma che a volte diventa dannoso se questi mastociti si moltiplicano eccessivamente (proliferazione anormale); sono quindi coinvolti in alcune reazioni allergiche IgE- dipendenti e sono responsabili della mastocitosi .

Eziologia

Le cause della mastocitosi sono ancora poco conosciute e probabilmente ci sono diverse cause o cofattori:

• un meccanismo individuato è legato alla presenza di una mutazione puntiforme, acquisita e attivante, del recettore denominato KIT . Questo recettore è quello del principale fattore di crescita dei normali mastociti, il fattore delle cellule staminali o SCF.
  Questa mutazione, presente in più dell'85% dei pazienti con "mastocitosi sistemica" , porta alla proliferazione incontrollata dei mastociti. Si tratta quindi del rilascio di mediatori, ed in particolare di istamina , da un fenomeno di degranulazione dei mastociti, che provoca la comparsa di numerosi sintomi che variano da individuo a individuo.
• In altri casi, l' anafilassi indotta da punture di insetti o morsi di acari ematofagi ( zecche in particolare) risulta essere strettamente associata a disturbi dei mastociti. I legami tra queste anafilassi e mastociti qui sono specifici, insoliti e - nel 2019 - ancora poco conosciuti.
  Un'ipotesi è che una moltiplicazione patologica dei mastociti sia in questi casi indotta dall'anafilassi stessa indotta da veleni o da allergeni introdotti nel corpo del paziente tramite il morso o la puntura. Ci sono aspetti clinici delle reazioni a punture di insetti o morsi che dovrebbero far sorgere il sospetto di una sottostante mastocitosi (p. Es., Calo della pressione sanguigna senza orticaria , specialmente negli esseri umani). La misurazione del livello sierico di triptasi (cioè nel siero del sangue ) dovrebbe essere di routine nei pazienti affetti da anafilassi indotta da punture / punture di insetti o da un veleno, poiché è correlata al rischio importante per loro (il loro livello di triptasi basale è spesso anormalmente alto, e questo è stato correlato al coinvolgimento dei mastociti clonali, ma potrebbe anche rivelare una delle altre possibili sindromi sottostanti, tra cui: sindrome da attivazione dei mastociti , ipertryptasemia familiare o cosiddetta anafilassi idiopatica . Queste patologie si sovrappongono in parte, attenzione speciale deve essere pagato alla valutazione clinica durante la presentazione e ai marker di laboratorio. Una biopsia del midollo osseo può fare la diagnosi finale e specifica della malattia. mastociti clonali .
  la presenza di veleno IgE non prova che le reazioni ai precedenti morsi del paziente siano causato da queste IgE, ma anche piccole nivea L'IgE al veleno nei pazienti con mastocitosi li predispone a grave anafilassi. La valutazione di tutti questi possibili fattori influenzerà la raccomandazione per l'immunoterapia con veleno.

Forme cliniche

La pelle è l'unico tessuto colpito dalla mastocitosi cutanea come l' orticaria pigmentosa (UP), disturbi osservati principalmente nei bambini e che spesso si risolvono spontaneamente nell'adolescenza.

La mastocitosi sistemica (SM) è definita dal coinvolgimento di uno o più organi, compreso il midollo osseo, con o senza coinvolgimento della pelle. Rappresentano dal 10 al 30% della mastocitosi e generalmente si verificano negli adulti. Sono caratterizzati dalla proliferazione anomala dei mastociti in diversi organi: il midollo osseo, l'osso, le mucose dell'apparato digerente e talvolta, nei casi più gravi, il fegato e la milza. Possono essere clinicamente stabili nel tempo, senza accorciare la durata della vita e si parla quindi di mastocitosi sistemica indolente, o al contrario, avere un decorso clinico più peggiorativo (mastocitosi sistemica aggressiva). La SM è abbastanza frequentemente associata a un'altra malattia ematologica non mastocitaria ( leucemia , linfoma, ecc.).

In casi eccezionali viene descritta una forma estremamente aggressiva, la leucemia mastocitaria, definita dalla presenza di oltre il 20% di mastociti anomali sullo striscio del midollo spinale e la cui prognosi è molto sfavorevole.

Le forme familiari di mastocitosi (almeno due casi nella stessa famiglia) sono più rare, fino ad oggi stimate in meno del dieci per cento dei pazienti.

Sintomatologia

I sintomi più comuni sono:

• danni alla pelle (piccole macchie rosse o marroni che possono gonfiarsi dopo essere state strofinate), che possono essere l'unico danno nella mastocitosi cutanea, specialmente nei bambini. L'evoluzione è favorevole, migliorando con la pubertà. Possono anche esistere sintomi digestivi;
• sintomi legati al rilascio di sostanze contenute nei mastociti: fastidio, ipotensione, sudorazione, dolore addominale, diarrea, anche shock allergico con perdita di coscienza  ; queste manifestazioni possono essere causate da una puntura d'insetto, dall'assorbimento di determinati cibi o farmaci, stress,  ecc.  ;
• danno osseo: lesioni da condensazione o al contrario osteoporosi con rischio di fratture;
• danno digestivo: diarrea con malassorbimento che causa perdita di peso, aumento delle dimensioni del fegato o della milza;
• coinvolgimento ematologico: anemia , trombocitopenia , leucopenia .
• uno studio mostra che il 50% dei pazienti affetti soffre di depressione.

Epidemiologia

Date le forme indolenti, le forme regressive prima dell'età adulta e le difficoltà di diagnosi, la precisa epidemiologia della mastocitosi è solo una valutazione e classifica questa affezione tra malattie rare e orfane  : la stima di un caso ogni 1.000 - 8.000 nuovi pazienti consultati in un dermatologo dipartimento è stato rilasciato. L'incidenza annuale della forma sistemica sarebbe dell'ordine di meno di un caso ogni 100.000 pazienti.

Diagnostico

La diagnosi di mastocitosi utilizza principalmente criteri istologici, il sospetto clinico di mastocitosi viene confermato dall'esame istologico della pelle e del midollo osseo. Macchie come il blu di toluidina possono essere utilizzate per identificare i mastociti. Inoltre, le reazioni immunocitochimiche che dimostrano la triptasi sono utili per confermare la natura dei mastociti dell'infiltrato cellulare. Infine, la diagnosi può essere supportata dallo studio immunofenotipico della MC presente nel midollo osseo. Infatti, i CD normali, così come le cellule incontrate durante la mastocitosi, esprimono fortemente l'antigene CD117 , mentre gli antigeni non trovati su CD normali possono essere presenti in modo aberrante su CD anormali, come CD2 e / o CD25 .

La misurazione dei mediatori dei mastociti può anche aiutare nella diagnosi di mastocitosi. Pertanto, nella maggior parte dei casi di mastocitosi sistemica , l' istamina sierica e urinaria, la triptasi ematica e le prostaglandine D2 urinarie e i metaboliti dell'istamina sono elevati.

Una conferenza di consenso internazionale ha definito i criteri diagnostici per la mastocitosi:

• criteri principali:
  • infiltrato multifocale denso di mastociti (> 15 mastociti aggregati) rilevato su sezioni di biopsia del midollo osseo e / o su sezioni di altri organi colpiti;
• criteri minori:
  • presenza di più del 25% di cellule fusiformi nelle sezioni interessate del midollo o degli organi extra-cutanei o più del 25% di mastociti atipici di tutti i mastociti osservati su uno striscio di midollo;
  • rilevazione di una mutazione del codone 816 di c-kit nel midollo o in altri organi extracutanei analizzati, presente in oltre il 90% delle mastocitosi sistemiche;
  • rilevamento di mastociti CD117 + che esprimono CD2 e / o CD25;
  • triptasi sierica controllata> 20 ng / ml a parte un'altra malattia del sangue associata.

Se vengono soddisfatti un criterio principale e un criterio minore o tre criteri minori, viene mantenuta la diagnosi di mastocitosi sistemica.

Prognosi

La cosiddetta mastocitosi “indolente”, corrispondente a poco meno della metà dei casi, non impegna la prognosi. In meno dell'1% dei casi si verifica una leucemia mastocitaria molto grave, la cui sopravvivenza è quindi inferiore a pochi mesi.

Trattamento

Il trattamento della SM è sintomatico e / o specifico. È limitato in caso di mastocitosi molto indolente (o con pochi sintomi). I trattamenti sintomatici mirano a ridurre gli effetti indesiderati legati alla produzione di mediatori da parte dei mastociti in eccesso.

Le principali molecole utilizzate sono gli antistaminici H1 (spesso efficaci contro il prurito e l' eritema localizzato noto come vampate di calore ) e gli antistaminici H2 (contro i disturbi gastrointestinali).
Altre molecole, come i corticosteroidi , vengono utilizzate per i sintomi cutanei gravi.
Di antikholinergichesky trattano la diarrea e il mal di testa .
Il cromolyn sodico tratta i sintomi respiratori.
Infine, i bifosfonati sono efficaci nei pazienti con osteoporosi . L' adrenalina (e la rianimazione ) può essere necessaria in caso di shock associato a massiccia degranulazione dei mastociti.

Il trattamento ideale per la malattia dei mastociti dovrebbe inibire specificamente la proliferazione anormale dei mastociti, ma questo obiettivo non è stato ancora raggiunto.

• L' interferone alfa è stato utilizzato da solo o in combinazione con corticosteroidi. Ha mostrato un miglioramento clinico in diversi casi, ma in alcuni pazienti è stata notata una ricaduta. Inoltre, ha effetti collaterali significativi che ne limitano l'uso. Una domanda è come trattare i soggetti che non rispondono all'interferone e che presentano una malattia progressiva. Per questi pazienti sono state proposte diverse terapie:
• la cladribina (2-CdA) ha consentito una riduzione dei segni clinici e del livello dei mediatori mastocitari ma mai con remissione completa.
• L'interferone alfa e il 2-CdA possono fornire un beneficio terapeutico in alcuni casi di SM, ma queste molecole mancano di specificità; non prendono di mira l'anomalia molecolare presente nella maggior parte dei casi di SM, ovvero la mutazione attivante di KIT.
• la midostaurina , inibitore attivo della chinasi del KIT. Ha una certa efficacia contro le forme aggressive di mastocitosi, anche con leucemia . L'autorizzazione all'immissione in commercio è stata ottenuta nel 2017.
• il trapianto di cellule staminali del sangue prolunga la sopravvivenza in forme aggressive.
• Il masitinib migliora i sintomi. Anche il laboratorio AB Science ha presentato una domanda di MA all'EMA che è allo studio. Nonostante il rifiuto di questo, AB Science ha deciso di riprendere i suoi test clinici dall'inizio.

Christopher Reeve , interprete di Superman

Note e riferimenti

1. Golden DB & Carter MC (2019) Anafilassi da puntura di insetti - o mastocitosi - o qualcos'altro? . The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7 (4), 1117-1123.
2. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL et al. Mastocitosi sistemica in 342 adulti consecutivi: studi di sopravvivenza e fattori prognostici , Blood, 2009; 113: 5727-5736
3. Castells M, Metcalfe DD, Escribano L, Diagnosi e trattamento della mastocitosi cutanea nei bambini: raccomandazioni pratiche , Am J Clin Dermatol, 2011; 12: 259-270
4. Theoharides TC, Valent P, Akin C, Mastociti, mastocitosi e disturbi correlati , N Engl J Med, 2015; 373: 163-172
5. "il mondo della scienza, 03-03-2016: una malattia rara fa luce sui meccanismi della depressione"
6. (in) J Longley , TP Duffy e S Kohn , "  I mastociti e la malattia dei mastociti  " , J Am Acad Dermatol. , vol.  32, n o  4,1995, p.  545-561; quiz 562-4. ( PMID  7896943 )
7. (in) WA Alto e L Clarcq , "  Manifestazioni cutanee e sistemiche della mastocitosi  " , Am Fam Physician , Vol.  59, n o  11,1999, p.  3047-54, 3059-60. ( PMID  10392589 , leggi online )
8. Cohen SS, Skovbo S, Vestergaard H et al. Epidemiologia della mastocitosi sistemica in Danimarca , Br J Haematol, 2014; 166: 521-528
9. Horny MP, Metcalfe DD, Bennett JM. Mastocitosi. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, eds. Classificazione dell'OMS dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi . Lione, Francia: Agenzia internazionale per la ricerca e il cancro, 2008: 54-63.
10. Kristensen T, Vestergaard H, Møller MB, Rilevamento migliorato della mutazione KIT D816V in pazienti con mastocitosi sistemica utilizzando un saggio qPCR in tempo reale quantitativo e altamente sensibile , J Mol Diagn, 2011; 13: 180-188
11. B. Guillot, N. Kluger, "  Mastocytoses  " , su www.therapeutique-dermatologique.org ,febbraio 2012(visitato il 21 luglio 2012 )
12. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Mastocitosi sistemica in 342 adulti consecutivi: studi di sopravvivenza e fattori prognostici , Blood, 2009; 113: 5727-5736
13. Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P, Chandesris MO, Hermine O, Damaj G, Mast cell leukemia , Blood, 2013; 121: 1285-1295
14. Delaporte E, Piérard E, Wolthers BG et al. L'interferone alfa in combinazione con i corticosteroidi migliora la malattia sistemica dei mastociti , Br J Dermatol, 1995; 132: 479-482
15. Barete S, Lortholary O, Damaj G et al. Efficacia e sicurezza a lungo termine della cladribina (2-CdA) in pazienti adulti con mastocitosi , Blood, 2015; 126: 1009-1016
16. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacia e sicurezza di midostaurina nella mastocitosi sistemica avanzata , N Engl J Med, 2016; 374: 2530-2541
17. ( entra ) "  Rydapt | European Medicines Agency  " (consultato il 24 novembre 2019 )
18. Ustun C, Reiter A, Scott BL et al. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche per mastocitosi sistemica avanzata , J Clin Oncol, 2014; 32: 3264-3274
19. Lortholary O, Chandesris MO, Bulai Livideanu C et al. Masitinib per il trattamento della mastocitosi sistemica indolente gravemente sintomatica: uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo , Lancet, 2017; 389: 612-620
20. (in) "  MAA  " ,2 maggio 2016
21. (in) "  masitinib for mastocytosis  " su The Lancet ,6 gennaio 2017
22. (in) "  Rifiuto MA  " su AB Science ,14 novembre 2017

Vedi anche

Articoli Correlati

• Mastociti
• Shock di citochine
• Malattia rara

link esterno

• AFirmm , Associazione francese per iniziative di ricerca su mastociti e mastocitosi
• Foglio di Orphanet

Bibliografia

• Valent P (2020) KIT D816V e la tempesta di citochine nella mastocitosi: produzione e ruolo dell'interleuchina-6 . haematologica, 105 (1), 5.