La carenza di alfa-1-antitripsina (AAT) è una malattia genetica più comune. La maggior parte delle persone porta due copie del gene M selvatico ( SERPINA1 ) che codifica per l'AAT. Queste persone hanno livelli normali di proteine. Il 95% per i casi gravi sono portatori di una mutazione che porta alla sostituzione dell'acido glutammico in posizione 342 con la lisina (allele Z). Le forme attenuate sono la conseguenza di un'altra mutazione: l'acido glutammico in 264 è sostituito dalla valina (allele S). Nella penisola iberica 1 persona su 4 porta questa mutazione. Sono state descritte molte altre mutazioni, infinitamente più rare.La malattia provoca l'accumulo di ATT negli epatociti e non può essere escreta. Ciò porta ad un aumento del rischio di sviluppare enfisema panlobulare e, in alcuni casi, malattie del fegato .
La malattia sembra essere ampiamente sottodiagnosticata.
I discendenti dei nord europei sono a maggior rischio di essere portatori della malattia. Quattro per cento trasportare il PiZZ ( omozigote ) allele . L'incidenza della malattia è di circa 1 su 5.000.
Il fumo , il fatto di essere un ragazzo o di essere asmatico, sembrano aumentare il rischio di lesioni polmonari.
Vedere l'articolo alfa-1-antitripsina per una discussione sui vari genotipi e fenotipi associati al deficit di AAT.
L' alfa-1-antitripsina è una glicoproteina della famiglia delle serpine , immagazzinata e secreta dal fegato durante l'infiammazione. È un inibitore delle serina proteasi (come tripsina, chimotripsina, trombina, plasmina, lipasi, elastasi). Pertanto, protegge i tessuti dagli enzimi prodotti dalle cellule infiammatorie, in particolare dall'elastasi . Si trova nel sangue umano a livelli di 0,9-1,75 grammi / litro con un'emivita di 3-5 giorni.
Il mutante ATT è mal piegato. Si accumula negli epatociti e forma inclusioni visibili al microscopio dopo colorazione PAS ( Periodic Acid Schiff ). questo ATT anormale provoca uno stress proteotossico che spiega la malattia del fegato. Questa carenza di ATT porta ad un eccesso di elastasi neutrofila che porta alla produzione di mucina e alla secrezione di altre citochine infiammatorie.ATT non è solo un antiproteasi ma anche un potente agente antinfiammatorio. Regola la chemiotassi dei neutrofili polinucleari , la loro degranulazione, l' autoimmunità e l' apoptosi sotto l'azione dell'interleuchina-8 , dei leucotrieni B4 (LTB4) e dell'alfa-TNF .
ATT è inattivato da un processo di ossidazione, scissione proteolitica e polimerizzazione. In definitiva, questa carenza di ATT porta ad un aumento dell'elastasi neutrofila e la sua attività proteolitica non è più controbilanciata. Ciò si traduce in un danno strutturale, una maggiore suscettibilità alle infezioni seguita da danni ai tessuti e infine enfisema . LBT1 chiamato anche ricevitore 1 leucotrieno B4 (en) , il recettore per l'interleuchina-8 (CXC CXCR1), il recettore EGF, il peptide antimicrobico catelicidina (en) , la metalloproteinasi della matrice , i derivati reattivi dell'ossigeno , ADAM17 (en) ADAM 17, sarà interessato il recettore di tipo Toll .
I neutrofili polimorfonucleati che circolano nel sangue possono rilasciare inavvertitamente un po' di elastasi. È importante inibirne l'attività, questa è la normale funzione delle alfa-1-antitripsine.
Il deficit di 1- antitripsina è stato associato a molte malattie:
Ci sono anche più diabete , ipertensione e insufficienza renale .
Le forme eterozigoti della malattia hanno più BPCO, calcoli biliari.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica. La malattia può causare sintomi:
Queste manifestazioni non molto specifiche fanno sì che la diagnosi sia spesso ritardata.
Più raramente, la malattia può manifestarsi come un danno alla pelle simile alla vasculite necrotizzante.
Si può fare misurando l' alfa 1-antitripsina nel sangue: è collassata nella forma omozigote ma può essere notevolmente normale negli eterozigoti. Questa analisi può facoltativamente essere integrata dalla fenotipizzazione della proteina, che può indicare alcune varianti genetiche.
L'analisi genetica mediante kit commerciali consente di distinguere le due varianti principali ( PI * S e PI * Z ).
Può anche essere eseguita attraverso una biopsia per valutare la gravità del danno epatico. La biopsia epatica comporta un rischio estremamente basso ma potenzialmente grave di effetti collaterali , come il sanguinamento. È quindi riservato a pazienti con problemi epatici continui.
La gestione del deficit è stata oggetto di raccomandazioni pubblicate nel 2003 dalla American Thoracic Society e dalla European Respiratory Society .
Il deficit di alfa 1-antitripsina non può essere curato, ma è possibile rallentare la progressione della malattia, grazie a uno stile di vita sano e alla terapia sostitutiva.
I trattamenti sono più o meno efficaci a seconda del grado di importanza della malattia. A un ritmo basso, è necessario solo uno stile di vita sano. Non c'è nulla di specifico nel trattamento dell'enfisema: broncodilatatori e corticosteroidi .
Non fumare attivamente o passivamente è un modo piuttosto efficace per rallentare la progressione della malattia.
Si raccomanda la vaccinazione contro varie malattie che colpiscono il fegato o i polmoni, come l'epatite A e B, l'influenza, la polmonite.
Nel 1970 si scoprì che l' elastasi proteasi può dare enfisemi negli animali da laboratorio. Abbiamo la prima descrizione dell'elastasi sul neutrofilo umano, con modificazioni identiche a quelle osservate negli animali. L'elastasi neutrofila umana è inibita dall'alfa-1-antitripsina. Anche il fegato è risultato essere un bersaglio proprio come i polmoni. Nel 1990 si comprese che la carenza di alfa-1-antitripsina plasmatica era in realtà un difetto nella struttura terziaria della proteina con polimerizzazione nel fegato. Questa polimerizzazione provoca un accumulo della proteina e sembrava, se non esserne la causa, almeno contribuire alla malattia del fegato.
Un team del NIH osserva che un aumento dell'alfa-1-antitripsina plasmatica migliorerebbe le condizioni dei pazienti affetti da malattie polmonari. Hanno sviluppato un processo per purificare questa proteina dal plasma umano. La tecnica di purificazione è stata fornita ai produttori di frazionamento del plasma. La FDA ha approvato la commercializzazione di un preparato estrattivo sulla base dell'efficacia biochimica e della tolleranza accettabile. Allo stesso tempo, il NIH ha unito le forze per creare un registro dei pazienti affetti da una carenza di alfa-1-antitripsina. 1129 pazienti sono stati inclusi in questo follow-up, durato cinque anni, durante il quale sono state valutate la funzionalità polmonare e la funzionalità epatica. Questo primo registro ha dato origine a numerose pubblicazioni.
Un primo farmaco ha ricevuto un MA dalla FDA nel 1987. Fino al 2003 questo farmaco era l'unico disponibile per aumentare la concentrazione plasmatica di alfa-1-antitripsina. La somministrazione veniva effettuata settimanalmente ed era ben tollerata nel tempo. Nel 2003 sono state autorizzate due nuove specialità sulla base dell'identica efficacia biochimica e della buona tollerabilità. Nel 2010 è stata autorizzata una quarta specialità sulla stessa base.
DCI | Nome della specialità | Laboratori farmaceutici | Data di commercializzazione | |
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alfa-1-antitripsina | ALFALASTIN | LFB BIOMEDICAMENTS | 28/09/2006 | |
alfa-1-antitripsina | RESPREEZA | BEHRING GMBH | 20/08/2015 | |
alfa-1-antitripsina | PROLASTIN-C | GRIFOLS DEUTSCHLAND GMBH | 23/08/2019 |
Dopo alcuni studi clinici preliminari, uno studio ampio, ben controllato e controllato con placebo non è riuscito a trovare alcun beneficio terapeutico. Lo studio EXACTLE utilizza la tomografia a raggi X e l'esacerbazione dei sintomi come endpoint. Conclude che c'è un miglioramento clinico nei pazienti trattati.
Altre strade sono allo studio per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina: trattamenti a base di proteine ricombinanti, inibitori dell'elastasi neutrofila in terapia orale sono in fase preclinica, trattamenti epatici compresa l'estinzione del gene che causa la proteina, la struttura terziaria del proteine, l'uso di proteine chaperone .