Amilina | ||
Caratteristiche principali | ||
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Nome approvato | polipeptide amiloide isolotto | |
Sinonimi | IAPP | |
Funzione | recettore ormonale | |
Homo Sapiens | ||
Locus | 12 ' 21.3521.38 | |
Entra | 3375 | |
HUGO | 5329 | |
OMIM | 147940 | |
UniProt | P10997 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000415 , NM_001329201 | |
RefSeq ( proteina ) | NP_000406 , NP_001316130 | |
Insieme | ENSG00000121351 |
L'amilina, o IAPP (polipeptide amiloide delle isole) , è un ormone peptidico di 37 aminoacidi. È co-secreto con l' insulina dalle cellule β pancreatiche in un rapporto di circa 100 insulina per un'amilina). L'amilina svolge un ruolo nella regolazione della glicemia rallentando lo svuotamento gastrico e promuovendo la sazietà, prevenendo così i picchi postprandiali della glicemia.
IAPP viene elaborato da una sequenza di codifica di 89 residui. Proamylin (proIAPP) è prodotto in pancreatiche beta cellule ( beta cellule ) in 67 ammino acido pro-peptide di 7404 Dalton e subisce modificazioni post-traduzionali , tra scissione della proteasi ai prodotti amylin.
Poiché amyina e insulina sono entrambe prodotte da cellule β pancreatiche, la ridotta funzionalità delle cellule β (a causa della lipotossicità e della glucotossicità) influenzerà sia la produzione che il rilascio di insulina e IAPP.
L'amilina svolge un ruolo nella funzione endocrina del pancreas e contribuisce al controllo glicemico. Il peptide viene secreto dalle isole pancreatiche nel flusso sanguigno ed è eliminato dalle peptidasi nel rene. Non si trova nelle urine.
La funzione metabolica dell'amilina è ben caratterizzata come un inibitore della comparsa di sostanze nutritive [in particolare il glucosio] nel plasma. Funziona quindi come un partner sinergico dell'insulina , con la quale viene secreta dalle cellule beta pancreatiche in risposta ai pasti. L'effetto complessivo è quello di rallentare la velocità di comparsa del glucosio nel sangue dopo un pasto; ciò si ottiene tramite il rallentamento coordinato dello svuotamento gastrico, l'inibizione della secrezione digestiva [acido dello stomaco, enzimi pancreatici ed espulsione della bile] e una conseguente riduzione dell'assunzione di cibo. La comparsa di nuovo glucosio nel sangue viene ridotta inibendo la secrezione dell'ormone gluconeogenico glucagone . Queste azioni, che vengono eseguite principalmente attraverso una parte del tronco cerebrale sensibile al glucosio, la zona posttrema , possono essere invertite durante l'ipoglicemia. Riducono collettivamente la domanda totale di insulina.
L'amilina agisce anche nel metabolismo osseo, insieme ai peptidi legati alla calcitonina e al peptide legato al gene della calcitonina .
La forma umana di IAPP ha la sequenza amminoacidica KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un ponte disolfuro tra i residui di cisteina 2 e 7. Il C-terminale ammidato e il ponte disolfuro sono necessari per la piena attività biologica dell'amilina. IAPP è in grado di formare fibrille amiloidi in vitro . Quando si formano fibrille, le strutture prefibrillari sono estremamente tossiche per le colture di cellule beta e insulomi. Anche le successive strutture delle fibre amiloidi sembrano avere un effetto citotossico sulle colture cellulari. Gli studi hanno dimostrato che le fibrille sono il prodotto finale e non necessariamente la forma più tossica di proteine / peptidi amiloidi in generale. Un peptide non fibrillante (segmenti da 1 a 19 di amilina umana) è tossico quanto l'intero peptide, a differenza dello stesso segmento di amilina nel ratto. La spettroscopia NMR allo stato solido ha anche dimostrato che il segmento 20-29 delle membrane dei frammenti di amilina umana. Ratti e topi hanno sei sostituzioni (tre delle quali sono sostituzioni di prolina nelle posizioni 25, 28 e 29) che si ritiene impediscano la formazione di fibrille amiloidi, ma con un effetto incompleto, come dimostrato dalla loro propensione a formare fibrille amiloidi in vitro . L'amilina di ratto non è tossica per le cellule beta se sovraespressa nei roditori transgenici.
La IAPP è stata identificata in modo indipendente da due gruppi come la componente principale dei depositi di amiloide associati al diabete nel 1987.
ProIAPP è stato collegato al diabete di tipo 2 e alla perdita di cellule β delle isole pancreatiche. La formazione di amiloide nelle isole, iniziata dall'aggregazione di proIAPP, può contribuire a questa perdita progressiva di cellule β delle isole. Si ritiene che proIAPP formi i primi granuli che consentono alla IAPP di aggregarsi e formare un'amiloide che può portare all'apoptosi delle cellule β.
IAPP è co-secreto con l'insulina. La resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2 determina una maggiore richiesta di produzione di insulina che si traduce nella secrezione di proinsulina. ProIAPP viene secreto contemporaneamente, tuttavia, gli enzimi che convertono queste molecole precursori in insulina e IAPP, rispettivamente, non sono in grado di tenere il passo con gli alti livelli di secrezione, portando infine all'accumulo di proIAPP.
In particolare, il trattamento alterato di proIAPP che si verifica nel sito di scissione N-terminale è un fattore chiave nell'inizio dell'amiloide. La modifica post-traduzionale di proIAPP si verifica sia all'estremità carbossi che all'estremità amminica, tuttavia, l'elaborazione dell'estremità amminica avviene più tardi nel percorso di secrezione . Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui è più probabile che si sottoponga a un trattamento alterato in condizioni in cui la secrezione è molto richiesta. Pertanto, le condizioni del diabete di tipo 2 - alte concentrazioni di glucosio e aumento della domanda di insulina e secrezione di IAPP - potrebbero portare a una ridotta elaborazione N-terminale di proIAPP. Il proIAPP non trattato può quindi fungere da nucleo su cui IAPP può accumularsi e formare amiloide.
La formazione di amiloide potrebbe essere un importante mediatore dell'apoptosi, o morte cellulare programmata, nelle cellule β delle isole. Inizialmente, proIAPP si aggrega nelle vescicole secretorie all'interno della cellula. ProIAPP agisce come un seme, raccogliendo la IAPP maturata nelle vescicole, formando un'amiloide intracellulare. Quando le vescicole vengono rilasciate, l'amiloide cresce perché raccoglie ancora più IAPP all'esterno della cellula. L'effetto complessivo è una cascata di apoptosi iniziata dall'afflusso di ioni nelle cellule β.
In sintesi, il trattamento N-terminale alterato di proIAPP è un fattore importante che avvia la formazione di amiloide e la morte delle cellule β. Questi depositi di amiloide sono caratteristiche patologiche del pancreas nel diabete di tipo 2. Tuttavia, non è ancora chiaro se la formazione di amiloide sia coinvolta o semplicemente una conseguenza del diabete di tipo 2. Tuttavia, è chiaro che la formazione di amiloide riduce il lavoro delle cellule β nei pazienti con diabete di tipo 2. Ciò suggerisce che riparare il trattamento con proIAPP potrebbe aiutare a prevenire la morte delle cellule β, offrendo così speranza come potenziale approccio terapeutico per il diabete di tipo 2.
I depositi di amiloide derivati dal polipeptide amiloide delle isole (IAPP o amilina) si trovano comunemente nelle isole pancreatiche di pazienti con diabete mellito di tipo 2 o con cancro da insulinoma . Sebbene l'associazione dell'amilina con lo sviluppo del diabete di tipo 2 sia nota da tempo, il suo ruolo diretto come causa è stato più difficile da stabilire. Recenti scoperte suggeriscono che l'amilina, come la relativa beta-amiloide (Abeta) associata alla malattia di Alzheimer , può indurre la morte cellulare per apoptosi nelle cellule beta produttrici di insulina , un effetto che può essere rilevante per lo sviluppo del diabete di tipo 2.
Infine, uno studio proteomico del 2010 ha dimostrato che l'amilina umana condivide obiettivi di tossicità comuni con la beta-amiloide , dimostrando che il diabete di tipo 2 e il morbo di Alzheimer condividono meccanismi di tossicità comuni.
Sembra che ci siano almeno tre distinti complessi recettoriali a cui l'amilina si lega con forte affinità. I tre complessi contengono fondamentalmente il recettore della calcitonina, più una delle tre proteine che modificano l'attività del recettore, RAMP1, RAMP2 o RAMP3.