Amilina

Amilina
Immagine illustrativa dell'articolo Amyline
Caratteristiche principali
Nome approvato polipeptide amiloide isolotto
Sinonimi IAPP
Funzione recettore ormonale
Homo Sapiens
Locus 12 ' 21.3521.38
Entra 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNA ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( proteina ) NP_000406 , NP_001316130
Insieme ENSG00000121351

L'amilina, o IAPP (polipeptide amiloide delle isole) , è un ormone peptidico di 37 aminoacidi. È co-secreto con l' insulina dalle cellule β pancreatiche in un rapporto di circa 100 insulina per un'amilina). L'amilina svolge un ruolo nella regolazione della glicemia rallentando lo svuotamento gastrico e promuovendo la sazietà, prevenendo così i picchi postprandiali della glicemia.

IAPP viene elaborato da una sequenza di codifica di 89 residui. Proamylin (proIAPP) è prodotto in pancreatiche beta cellule ( beta cellule ) in 67 ammino acido pro-peptide di 7404 Dalton e subisce modificazioni post-traduzionali , tra scissione della proteasi ai prodotti amylin.

Regolamento

Poiché amyina e insulina sono entrambe prodotte da cellule β pancreatiche, la ridotta funzionalità delle cellule β (a causa della lipotossicità e della glucotossicità) influenzerà sia la produzione che il rilascio di insulina e IAPP.

Funzioni

L'amilina svolge un ruolo nella funzione endocrina del pancreas e contribuisce al controllo glicemico. Il peptide viene secreto dalle isole pancreatiche nel flusso sanguigno ed è eliminato dalle peptidasi nel rene. Non si trova nelle urine.

La funzione metabolica dell'amilina è ben caratterizzata come un inibitore della comparsa di sostanze nutritive [in particolare il glucosio] nel plasma. Funziona quindi come un partner sinergico dell'insulina , con la quale viene secreta dalle cellule beta pancreatiche in risposta ai pasti. L'effetto complessivo è quello di rallentare la velocità di comparsa del glucosio nel sangue dopo un pasto; ciò si ottiene tramite il rallentamento coordinato dello svuotamento gastrico, l'inibizione della secrezione digestiva [acido dello stomaco, enzimi pancreatici ed espulsione della bile] e una conseguente riduzione dell'assunzione di cibo. La comparsa di nuovo glucosio nel sangue viene ridotta inibendo la secrezione dell'ormone gluconeogenico glucagone . Queste azioni, che vengono eseguite principalmente attraverso una parte del tronco cerebrale sensibile al glucosio, la zona posttrema , possono essere invertite durante l'ipoglicemia. Riducono collettivamente la domanda totale di insulina.

L'amilina agisce anche nel metabolismo osseo, insieme ai peptidi legati alla calcitonina e al peptide legato al gene della calcitonina .

Struttura

La forma umana di IAPP ha la sequenza amminoacidica KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un ponte disolfuro tra i residui di cisteina 2 e 7. Il C-terminale ammidato e il ponte disolfuro sono necessari per la piena attività biologica dell'amilina. IAPP è in grado di formare fibrille amiloidi in vitro . Quando si formano fibrille, le strutture prefibrillari sono estremamente tossiche per le colture di cellule beta e insulomi. Anche le successive strutture delle fibre amiloidi sembrano avere un effetto citotossico sulle colture cellulari. Gli studi hanno dimostrato che le fibrille sono il prodotto finale e non necessariamente la forma più tossica di proteine ​​/ peptidi amiloidi in generale. Un peptide non fibrillante (segmenti da 1 a 19 di amilina umana) è tossico quanto l'intero peptide, a differenza dello stesso segmento di amilina nel ratto. La spettroscopia NMR allo stato solido ha anche dimostrato che il segmento 20-29 delle membrane dei frammenti di amilina umana. Ratti e topi hanno sei sostituzioni (tre delle quali sono sostituzioni di prolina nelle posizioni 25, 28 e 29) che si ritiene impediscano la formazione di fibrille amiloidi, ma con un effetto incompleto, come dimostrato dalla loro propensione a formare fibrille amiloidi in vitro . L'amilina di ratto non è tossica per le cellule beta se sovraespressa nei roditori transgenici.

Storia

La IAPP è stata identificata in modo indipendente da due gruppi come la componente principale dei depositi di amiloide associati al diabete nel 1987.

Significato clinico

ProIAPP è stato collegato al diabete di tipo 2 e alla perdita di cellule β delle isole pancreatiche. La formazione di amiloide nelle isole, iniziata dall'aggregazione di proIAPP, può contribuire a questa perdita progressiva di cellule β delle isole. Si ritiene che proIAPP formi i primi granuli che consentono alla IAPP di aggregarsi e formare un'amiloide che può portare all'apoptosi delle cellule β.

IAPP è co-secreto con l'insulina. La resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2 determina una maggiore richiesta di produzione di insulina che si traduce nella secrezione di proinsulina. ProIAPP viene secreto contemporaneamente, tuttavia, gli enzimi che convertono queste molecole precursori in insulina e IAPP, rispettivamente, non sono in grado di tenere il passo con gli alti livelli di secrezione, portando infine all'accumulo di proIAPP.

In particolare, il trattamento alterato di proIAPP che si verifica nel sito di scissione N-terminale è un fattore chiave nell'inizio dell'amiloide. La modifica post-traduzionale di proIAPP si verifica sia all'estremità carbossi che all'estremità amminica, tuttavia, l'elaborazione dell'estremità amminica avviene più tardi nel percorso di secrezione . Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui è più probabile che si sottoponga a un trattamento alterato in condizioni in cui la secrezione è molto richiesta. Pertanto, le condizioni del diabete di tipo 2 - alte concentrazioni di glucosio e aumento della domanda di insulina e secrezione di IAPP - potrebbero portare a una ridotta elaborazione N-terminale di proIAPP. Il proIAPP non trattato può quindi fungere da nucleo su cui IAPP può accumularsi e formare amiloide.

La formazione di amiloide potrebbe essere un importante mediatore dell'apoptosi, o morte cellulare programmata, nelle cellule β delle isole. Inizialmente, proIAPP si aggrega nelle vescicole secretorie all'interno della cellula. ProIAPP agisce come un seme, raccogliendo la IAPP maturata nelle vescicole, formando un'amiloide intracellulare. Quando le vescicole vengono rilasciate, l'amiloide cresce perché raccoglie ancora più IAPP all'esterno della cellula. L'effetto complessivo è una cascata di apoptosi iniziata dall'afflusso di ioni nelle cellule β.

In sintesi, il trattamento N-terminale alterato di proIAPP è un fattore importante che avvia la formazione di amiloide e la morte delle cellule β. Questi depositi di amiloide sono caratteristiche patologiche del pancreas nel diabete di tipo 2. Tuttavia, non è ancora chiaro se la formazione di amiloide sia coinvolta o semplicemente una conseguenza del diabete di tipo 2. Tuttavia, è chiaro che la formazione di amiloide riduce il lavoro delle cellule β nei pazienti con diabete di tipo 2. Ciò suggerisce che riparare il trattamento con proIAPP potrebbe aiutare a prevenire la morte delle cellule β, offrendo così speranza come potenziale approccio terapeutico per il diabete di tipo 2.

I depositi di amiloide derivati ​​dal polipeptide amiloide delle isole (IAPP o amilina) si trovano comunemente nelle isole pancreatiche di pazienti con diabete mellito di tipo 2 o con cancro da insulinoma . Sebbene l'associazione dell'amilina con lo sviluppo del diabete di tipo 2 sia nota da tempo, il suo ruolo diretto come causa è stato più difficile da stabilire. Recenti scoperte suggeriscono che l'amilina, come la relativa beta-amiloide (Abeta) associata alla malattia di Alzheimer , può indurre la morte cellulare per apoptosi nelle cellule beta produttrici di insulina , un effetto che può essere rilevante per lo sviluppo del diabete di tipo 2.

Infine, uno studio proteomico del 2010 ha dimostrato che l'amilina umana condivide obiettivi di tossicità comuni con la beta-amiloide , dimostrando che il diabete di tipo 2 e il morbo di Alzheimer condividono meccanismi di tossicità comuni.

Ricevitori

Sembra che ci siano almeno tre distinti complessi recettoriali a cui l'amilina si lega con forte affinità. I tre complessi contengono fondamentalmente il recettore della calcitonina, più una delle tre proteine ​​che modificano l'attività del recettore, RAMP1, RAMP2 o RAMP3.

Articoli Correlati

Note e riferimenti

  1. "  Enter Gene: IAPP islet amyloid polypeptide  "
  2. "  Elaborazione del polipeptide amiloide pro-isolotto sintetico (proIAPP) 'amilina' mediante enzimi proormone convertasi ricombinanti, PC2 e PC3, in vitro  ", Eur. J. Biochem. , vol.  267, n o  16,agosto 2000, p.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, “  Banting Lecture. Dal triumvirato al minaccioso ottetto: un nuovo paradigma per il trattamento del diabete mellito di tipo 2  ”, DIABETES , vol.  58, n o  4,2009, p.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , leggi online )
  4. “  fisiologia molecolare di amylin  ”, J. Cell. Biochimica. , vol.  55 Suppl,1994, p.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. "La  sostituzione dell'amilina con pramlintide in aggiunta alla terapia insulinica migliora il controllo glicemico e del peso a lungo termine nel diabete mellito di tipo 1: uno studio controllato randomizzato di 1 anno  ", Diabet Med , vol.  21, n o  11,2004, p.  1204–12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. “  Caratterizzazione molecolare e funzionale dell'amilina, un peptide associato al diabete mellito di tipo 2  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol.  86, n o  24,Dicembre 1989, p.  9662–6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. "  La formazione di fibre amiloidi e la rottura della membrana sono processi separati localizzati in due regioni distinte di IAPP, il peptide correlato al diabete di tipo 2  ", J. Am. Chem. Soc. , vol.  130, n o  20,Maggio 2008, p.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. "  Una singola mutazione nella regione non amiloidogenica del polipeptide amiloide isolotto riduce notevolmente la tossicità  ", Biochemistry , vol.  47, n o  48,dicembre 2008, p.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. "  Strutture di ratto e polipeptide amiloide isolotto umano IAPP (1-19) in micelle mediante spettroscopia NMR  ", Biochemistry , vol.  47, n o  48,dicembre 2008, p.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. "  Frammentazione della membrana da parte di un frammento amiloidogenico di polipeptide amiloide dell'isoletta umana rilevato mediante spettroscopia NMR a stato solido di nanotubi di membrana  ", Biochim. Biophys. Acta , vol.  1768 n °  9,settembre 2007, p.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, "  Oligomerizzazione graduale dell'amilina murina e assemblaggio di fibrille amiloidi  ", Biophys Chem , vol.  181,2013, p.  135–144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, “  Regolazione dell'assemblaggio e dell'aggregazione amiloide dell'amilina murina da parte dello zinco  ”, Biophys. Chem. , vol.  218,2016, p.  58–70 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. "  Purificazione e caratterizzazione di un peptide da pancreas ricchi di amiloide di pazienti diabetici di tipo 2  ", Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84, n o  23,1987, p.  8628–32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. "Le  fibrille amiloidi nell'insulinoma umano e le isole di Langerhans del gatto diabetico derivano da una proteina simile al neuropeptide presente anche nelle cellule delle isole normali  ", Proc Natl Acad Sci USA , vol.  84, n o  11,1987, p.  3881–3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. "  L'elaborazione aberrante del polipeptide amiloide proislet umano determina un aumento della formazione di amiloide  ", Diabetes , vol.  54, n o  7,Luglio 2005, p.  2117–25 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / diabete.54.7.2117 )
  16. “  elaborazione deteriorate NH2-terminale del polipeptide umano proislet amiloide dalle pro-ormone convertasi PC2 porta alla formazione di amiloide e morte cellulare  ”, diabete , vol.  55, n o  8,agosto 2006, p.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. "  Ruolo della carbossipeptidasi E nell'elaborazione del polipeptide amiloide pro-isolotto nelle cellule {beta}  ", Endocrinology , vol.  146, n o  4,Aprile 2005, p.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / en.2004-1175 )
  18. “  intracellulare depositi di amiloide-come contengono non trasformati pro-amiloide islet polipeptide (proIAPP) in cellule beta di topi transgenici che sovraesprimono il gene per l'uomo IAPP e isole umane trapiantate  ”, Diabetologia , vol.  49, n o  6,giugno 2006, p.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, "  Amiloide delle isole, sindrome metabolica e storia progressiva naturale del diabete mellito di tipo 2  ", JOP , vol.  3, n o  5,Settembre 2002, p.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. "  Tossicità dell'amilina da parte delle cellule delle isole pancreatiche associata al diabete mellito di tipo 2  ", Nature , vol.  368, n o  6473,Aprile 1994, p.  756–60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
  21. "L'  abeta e l'amilina umana condividono una via di tossicità comune attraverso la disfunzione mitocondriale  ", Proteomics , vol.  10, n o  8,aprile 2010, p.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. "  Recettori dell'amilina: composizione molecolare e farmacologia  ", Biochem. Soc. Trans. , vol.  32, n o  Pt 5,novembre 2004, p.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )