Fenilchetonuria

Fenilchetonuria Descrizione dell'immagine L-phenylalanine-skeletal.png. Dati chiave
Specialità Endocrinologia
Classificazione e risorse esterne
ICD - 10 E70.0
CIM - 9 270.1
OMIM 261600 261630
Malattie DB 9987
MedlinePlus 001166
eMedicine 947781
eMedicine ped / 1787   derm / 712
Maglia D010661
Paziente del Regno Unito Fenilchetonuria

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La PKU è una malattia genetica rara legata a una carenza di fenilalanina idrossilasi , con conseguente accumulo di fenilalanina nel sangue e nel cervello. La fenilchetonuria è una malattia "curabile" e quando la dieta a basso contenuto di fenilalanina viene eseguita in modo ottimale, può consentire il normale sviluppo intellettuale.

In Francia, lo screening neonatale sistematico effettuato a 3 giorni di vita consente di instaurare un trattamento precoce che consiste nel normalizzare i livelli di fenilalanina principalmente attraverso una dieta povera di proteine. A volte il trattamento farmacologico può essere combinato.

In assenza di cure adeguate, è responsabile di una progressiva disabilità intellettiva che può assumere una forma grave.

La fenilchetonuria è oggetto di un protocollo nazionale francese di diagnostica e cura (PNDS) aggiornato nel 2018, il cui scopo è spiegare agli operatori sanitari la cura ottimale e il percorso di cura di un paziente.paziente ricoverato in ALD (Long Term Disease) sotto ALD 17: malattie metaboliche ereditarie che richiedono un trattamento specializzato prolungato.

Un'associazione nazionale disciplinata dalla legge del 1 ° luglio 1901chiamato Les Feux Follets rappresenta i genitori di bambini e adulti con fenilchetonuria presso le istituzioni francesi ed europee e organizza eventi nazionali, regionali e online come parte dell'educazione terapeutica dei pazienti.

Storico

La fenilchetonuria fu scoperta dal medico norvegese Ivar Asbjørn Følling nel 1934 quando osservò che l'iperfenilalaninemia (HPA) era associata a ritardo mentale. In Norvegia, questa malattia è chiamata malattia di Følling , dal nome del suo scopritore, il dottor Følling, che è stato uno dei primi medici a studiare la malattia mediante un'attenta analisi chimica. Avendo così analizzato l'urina di un fratello e di una sorella mentalmente handicappati, ha chiesto a un gran numero di medici vicino a Oslo di testare l'urina di altri pazienti con handicap mentale. Ciò ha portato alla scoperta della stessa sostanza che aveva trovato in altri 8 pazienti. Questa sostanza potrebbe essere analizzata chimicamente solo in un modo molto più rudimentale di quanto si possa fare oggi. I suoi test gli hanno mostrato che le reazioni hanno dato origine alla benzaldeide e all'acido benzoico , il che lo ha portato alla conclusione che questo composto conteneva un anello benzenico . Ulteriori test hanno mostrato che il punto di fusione era lo stesso di quello dell'acido fenilpiruvico , indicando che era la sostanza che è stata trovata nelle urine.

Fu nel 1953 che Horst Bickel offrì il trattamento con la dieta. Robert Guthrie ha creato il suo test per lo screening di massa dei neonati nel 1963.

Genetico

Nelle cellule del fegato , un enzima chiamato PAH ( fenilalanina idrossilasi ) converte la fenilalanina in eccesso in tirosina (un altro amminoacido). Negli individui fenilchetonurici, il gene responsabile della PAH è difettoso. È un tratto autosomico recessivo ereditato . Esiste una variante più rara, in cui la PAH è normale, ma dove il suo cofattore , la tetraidrobiopterina (BH4) non è sintetizzato dal paziente. Questa variante viene rilevata da un test di carico BH4 che consente la normalizzazione totale o parziale del livello di fenilalanina.

Nella fenilchetonurica, la trasformazione della fenilalanina non può avvenire e la fenilalanina si accumula quindi nel sangue mentre il livello di tirosina si abbassa. La fenilalanina in eccesso nel sangue è tossica per il sistema nervoso e interferisce con lo sviluppo del cervello di un bambino, portando a ritardo mentale. L'abbassamento dei livelli di tirosina porta a una minore produzione di melanina , quindi i bambini colpiti tendono ad avere capelli, carnagione e occhi chiari. L'eccesso di fenilalanina viene convertito in fenilchetoni (soprattutto acido fenilpiruvico ) che verrà escreto nelle urine, da cui il nome della malattia. Il sudore e l'urina del bambino colpito hanno quindi un odore tipico dovuto alla presenza di chetoni.

Il gene che contiene le informazioni sulla produzione di IPA ha diversi alleli nella specie umana . Si trova sul cromosoma 12 in 12q24.1. Nel gene sono state identificate più di 500 mutazioni, rappresentanti altrettanti alleli diversi, che codificano per un enzima più o meno funzionale, determinando così una malattia più o meno grave. Il tipo predominante di mutazione dipende dalla posizione geografica.

Fisiopatologia

La fenilalanina, in eccesso, entra nel cervello causando anomalie della sostanza bianca come il danno alla mielina , che potrebbe portare a disturbi neuropsicologici. Allo stesso modo potrebbe diminuire la sintesi di alcune proteine ​​cerebrali.

Epidemiologia

La sua prevalenza è compresa tra un caso su 3000 e un caso su 30.000. La Turchia è tra i paesi con un tasso elevato. La malattia sembra, al contrario, essere eccezionalmente rara in Finlandia o in Thailandia.

Diagnostico

Il problema è facilmente rilevabile nei giorni successivi al parto prelevando un piccolo campione di sangue: il test di Guthrie intitolato a Robert Guthrie , il medico che ha sviluppato questo test. Per questo, lo screening per la fenilchetonuria viene eseguito di routine nella maggior parte dei paesi industrializzati (di solito combinato con l'esame della funzione tiroidea e di altre malattie metaboliche ).

In precedenza la diagnosi veniva fatta dall'osservazione di alcuni sintomi e dalla presenza nelle urine di prodotti alternativi del metabolismo. Oggi, il test per la presenza di fenilchetonuria è il tipico esempio di screening ragionevole, cioè di un test di screening per riconoscere precocemente una malattia. Il test di Guthrie è quindi un esame semplice, non complicato, economico e rapido che porta a una diagnosi precisa e tempestiva di una malattia grave, ma per la quale esiste una strategia di trattamento appropriata e chiara. L'essenziale è che tutti i neonati vengano esaminati fin dai primi giorni di vita. Questo screening neonatale è in uso in Austria dal 1966 e ogni anno vengono diagnosticati da 8 a 10 nuovi casi e possono ricevere il trattamento corrispondente. In Germania, il test di Guthrie è stato da allora sostituito dalla spettrometria di massa tandem, che consente di estendere lo screening dei neonati ad altri disturbi del metabolismo degli amminoacidi, nonché a varie altre malattie congenite e curabili.

Dopo aver annotato il risultato mediante screening, si procede ad un'ulteriore definizione mediante cromatografia su colonna della concentrazione di fenilalanina per conferma. Prima di iniziare una dieta, è necessario prima sottoporsi a un test di carico della tetraidrobiopterina , un test delle urine per biopterina e neopterina nonché una definizione dell'attività dell'enzima diidropteridinereduttasi (DHPR) nelle cellule. Globuli rossi (eritrociti) per escludere atipici fenilchetonuria, poiché richiede altre terapie.

Una diagnosi prenatale che consiste in un esame del liquido amniotico (amniocentesi) permette dalla gravidanza di vedere nelle madri con fenilchetonuria se il nascituro è esso stesso portatore di questo difetto metabolico. Poiché la malattia viene trasmessa in modo recessivo, un padre sano può essere portatore di questa mutazione genetica. In tal caso ci sarebbe per il bambino, nel caso in cui la madre ne sia affetta, un rischio del 50% di contrarre la malattia secondo il fenotipo, poiché il bambino riceverà automaticamente la tara dalla madre, e con una probabilità 50 % quella del padre eterozigote.

Dati

Livelli di fenilalanina nelle urine e nel sangue
Fenilalanina (mg / 100ml) Concentrazione normale Concentrazione in un paziente
Nel plasma Da 1 a 10 Da 15 a 63
Nelle urine 30 Da 300 a 1000

La gravità della fenilchetonuria aumenta con il livello di fenilalanina nel sangue. Può anche essere stratificato in base alla dose di fenilalanina tollerata nella dieta.

Trattamento

Il bambino affetto può vivere con un normale sviluppo cerebrale, seguendo una dieta povera di fenilalanina; l'obiettivo è ottenere una concentrazione di fenilalanina nel sangue compresa tra 2 e 5 mg / 100 ml al di sotto degli 8 anni. Successivamente, la dose consigliata è di rimanere al di sotto di 14 mg / 100 ml. Lo sviluppo del cervello è tanto più normale in quanto la dieta è rigorosa con un basso livello di fenilalanina nel sangue. Anche la performance nei test neuropsicologici dipende da questo stesso parametro.

Questa è una dieta in cui rimuoviamo tutta la carne, il pesce, le uova, i latticini, i legumi, la maionese, la pasta, ecc., Ovvero qualsiasi alimento che possa contenere una quantità significativa di proteine ​​contenenti fenilalanina. Alcuni alimenti con un livello ragionevole di fenilalanina come fagioli, patatine fritte, patatine fritte o pane possono essere consumati in piccole quantità.

Tuttavia, è necessario aggiungere a questo trattamento bevande a base di aminoacidi essenziali contenuti in questo tipo di cibo, per evitare una carenza di questi acidi.

In breve, sono ammessi solo cibi che non sono ricchi di proteine. I prodotti vietati vengono sostituiti da sostituti la cui gamma si arricchisce gradualmente. Questa dieta è quindi particolarmente severa e deve essere seguita attentamente per tutta la vita, che richiede un forte sostegno dei genitori durante l'infanzia.

A seconda del risultato del test di carico BH4, la somministrazione di quest'ultimo può consentire un regime meno rigoroso.

Altre vie sono in fase di sperimentazione: carico di amminoacidi neutri che consente, teoricamente, di ridurre il passaggio della fenilalanina nel sistema nervoso centrale o aumento della degradazione della fenilalanina mediante somministrazione di un enzima, la fenilalanina ammoniaca liasi. La terapia genica è un percorso importante e i test su modelli animali sono promettenti.

Fenilchetonuria materna

Quando le donne soffrono di fenilchetonuria, è essenziale per la salute del loro bambino mantenere bassi i livelli di fenilalanina prima e durante la gravidanza. Sebbene il feto in via di sviluppo possa essere solo un vettore del gene della fenilchetonuria, l'ambiente intrauterino può avere livelli molto elevati di fenilalanina in grado di attraversare la placenta. Il risultato è che il bambino può presentare un'embriofetopatia che associa cardiopatia congenita , ritardo della crescita (ipotrofia), microcefalia , malformazioni ossee e oculari e disabilità intellettiva come ritardo mentale. Le stesse donne con fenilchetonuria non sono a rischio di ulteriori complicazioni durante la gravidanza.

Nella maggior parte dei paesi, si consiglia alle donne con fenilchetonuria che desiderano avere figli di abbassare i livelli di fenilalanina nel sangue prima di iniziare una gravidanza e di monitorare attentamente i livelli di fenilalanina durante la gravidanza. Questo viene fatto attraverso esami del sangue regolari e una dieta più rigorosa, di solito sotto la supervisione quotidiana di un dietista specializzato in metabolismo. Quando i livelli di fenilalanina sono mantenuti bassi per tutta la durata della gravidanza, il rischio di difetti alla nascita non è maggiore che nel caso di un bambino da una madre senza fenilchetonuria. I bambini con fenilchetonuria possono bere il latte materno. Alcune ricerche hanno dimostrato che l'allattamento al seno esclusivamente per i bambini con fenilchetonuria può compensare gli effetti della carenza, anche se durante l'allattamento la madre deve mantenere una dieta rigorosa per mantenere bassi i livelli di fenilalanina. Sono necessarie ulteriori ricerche.

Note e riferimenti

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