Gli oncogeni (il greco onkos , che significa massa, massa o tumore e genos che significa generazione, nascita, origine) sono una classe di geni la cui espressione promuove l'insorgenza del cancro . Si tratta di geni che controllano la sintesi delle oncoproteine , proteine che stimolano la divisione cellulare o inibiscono la morte cellulare programmata ( apoptosi ), che innesca la proliferazione disordinata delle cellule .
Il termine oncogene può anche designare virus che causano la comparsa di tumori. Stiamo parlando di oncovirus .
Il nostro corpo è composto da circa 10 14 cellule distribuite in più di 200 diversi tipi di cellule che compongono i tessuti (cellule del sangue, cellule nervose, cellule germinali, ecc.). La proliferazione cellulare all'interno di questi tessuti è strettamente controllata durante la nostra vita; alcune cellule ( neuroni ) non richiedono un rinnovamento costante, altre si moltiplicano costantemente (sangue o cellule della pelle). Questa normale moltiplicazione cellulare è controllata attraverso un equilibrio permanente tra fattori attivanti (stimolatori della divisione cellulare) e fattori inibitori (freni alla divisione cellulare). Qualsiasi alterazione di questo equilibrio, o omeostasi cellulare, può far pendere la bilancia sia sul lato inibitorio, nel qual caso la cellula muore e scompare, sia sul lato attivatore e la cellula si divide in modo incontrollabile e può dare origine al cancro .
Schematicamente, possiamo fare un'analogia tra un'auto e una cellula . Quando i sistemi di controllo dell'acceleratore e dei freni della vettura saranno in buone condizioni, sarà quindi in grado di avere una velocità di crociera perfettamente controllata. Un'auto in cui l'acceleratore è attivato in modo permanente oppure che ha una totale assenza di freno viene quindi lanciata in una corsa folle che non può più essere fermata se non da un disastro! Nelle cellule tumorali accade esattamente allo stesso modo.
Esistono tre ampie categorie di geni associati alle patologie del cancro: oncogeni (questo articolo), geni oncosoppressori e geni di riparazione del DNA .
I proto-oncogeni sono regolatori positivi della proliferazione cellulare (gli "acceleratori"). Diventano iperattivi e la loro modificazione (in oncogene) è dominante perché è sufficiente che uno dei due alleli sia mutato. Attualmente sono stati identificati più di 100 protooncogeni. Tra i più noti ci sono i geni Ha-ras, myc e abl.
La seconda categoria comprende i geni oncosoppressori che sono regolatori negativi della proliferazione cellulare (i “freni”) con in particolare la proteina p53. La sua inattivazione è l'inizio più frequente della cancerogenesi, è una mutazione di tipo recessivo. L'inattivazione di un anti-oncogene o l'attivazione di un protooncogene ha effetti simili sulla proliferazione cellulare e sul verificarsi di anomalie genetiche.
Esistono anche geni di riparazione in grado di rilevare e riparare i danni al DNA che hanno alterato gli oncogeni oi geni oncosoppressori. Questi sistemi di riparazione sono anche inattivati nelle cellule tumorali.
I tumori sono patologie genetiche, ovvero originano da una modificazione quantitativa e / o qualitativa dei geni sopra descritti. Poiché si tratta di cambiamenti genetici somatici presenti solo nel tessuto malato, la maggior parte dei tumori non è quindi ereditaria. La famiglia dei tumori (10% dei tumori umani) è associata ad un'alterazione costituzionale (o germe) di un gene. Questa alterazione è quindi presente in tutte le cellule del nostro corpo, compresi i gameti, può quindi essere trasmessa alla prole.
La trasformazione cellulare corrisponde al passaggio di una normale cellula eucariotica a uno stato canceroso. Da non confondere con la trasformazione batterica che è un fenomeno completamente diverso.
I termini c-onc e v-onc sono stati i primi ad essere utilizzati. V-onc (oncogene virale) corrisponde a una sequenza di DNA (generalmente un gene) trasportata da un retrovirus in trasformazione (virus RNA). Questa sequenza v-onc è responsabile del potere cancerogeno del retrovirus . Quando D. Stehelin e collaboratori hanno dimostrato nel 1976 che queste sequenze v-onc corrispondono a geni cellulari che il virus ha modificato e incorporato nel suo genoma, questi geni cellulari sono stati chiamati c-onc (oncogene cellulare o protooncogene). Questi retrovirus sono specifici per gli animali (topi, polli o simili). Nessun retrovirus associato a una sequenza v-onc è stato dimostrato in un tumore umano. L'analisi di questi retrovirus ha permesso di isolare numerosi v-onc e di conseguenza di identificare i loro equivalenti cell-c-onc. Successivamente, l'analisi genetica più dettagliata dei tumori umani ha rivelato i seguenti fatti:
In generale, si ritiene che ci siano tre tipi principali di modificazioni genetiche che possono alterare un protooncogene: mutazioni geniche, traslocazioni e amplificazioni. In tutti i casi si ottiene un prodotto iperattivo che stimola la divisione cellulare in modo che sfugga alla normale regolazione.
Il primo oncogene virale, il gene v-SRC del virus del sarcoma di pollo scoperto da Rous nel 1911, fu clonato nel 1975. Lo studio degli oncogeni virali (v-onc) ha permesso di caratterizzare i loro normali equivalenti cellulari, i protooncogeni (c - onc).
| Nome | Cancro (*) | Tipo di alterazione (**) |
|---|---|---|
| HRAS / KRAS e NRAS | Quasi tutti i tumori umani | Mutazioni puntiformi ai codoni 12 e 13 |
| Her2 (ErbB2 o neu) | Cancro al seno (30%) | Amplificazione genica |
| Hdm2 | Sarcomi | Amplificazione genica |
| N-Myc | Neuroblastomi (20%) | Amplificazione genica |
| TAL1 | Leucemia a cellule T (30% di ALL-T) | Riarrangiamento genico |
| Fli-1 | Sarcoma di Ewing (80%) | Traslocazione cromosomica |
| MLL | Leucemia di varia origine | Traslocazione cromosomica |
| CCND1 (ciclina D1) | Cancro al seno (15%), testa e collo (30%) | Amplificazione genica |
| RET | Carcinoma midollare della tiroide (35%) | Traslocazione cromosomica |
| PML | Leucemia promielocitica acuta | Traslocazione cromosomica |
| Beta catenina | Cancro al colon | Mutazioni puntiformi |
| Abl | Leucemia mieloide cronica (95%) | Traslocazione cromosomica |
| c-myc | Quasi tutti i tumori umani | Traslocazione cromosomica, amplificazione genica |
(*) sono indicati solo i tumori più frequenti (**) sono indicati solo i cambiamenti più frequenti
Gli oncogeni cellulari come c-fos, c-src, c-jun (e altri) la cui associazione con i tumori umani non è formalmente provata non sono inclusi in questo elenco. Molti oncogeni e geni oncosoppressori isolati dagli animali non sono associati a patologie cancerose nell'uomo.
Gli oncogeni sono bersagli privilegiati per lo sviluppo di nuove molecole antitumorali. Poiché gli oncogeni hanno un effetto attivante sulla proliferazione cellulare, sembra logico pensare che la loro inibizione possa avere un effetto anti-cancro. D'altra parte, poiché molti oncogeni sono diversi dai protooncogeni delle cellule normali (forme mutate, proteine di fusione), si può presumere che solo le cellule tumorali saranno prese di mira da queste nuove molecole. Tra le migliaia di molecole che sono state sviluppate dai laboratori di ricerca e dall'industria farmaceutica, solo una manciata è attualmente utilizzata sistematicamente nella terapia del cancro.
L'esempio più evidente di questa strategia terapeutica è stato lo sviluppo di STI571 ( imatinib o Glivec), una molecola che inibisce specificamente l'oncogene Bcr-Abl che si trova in quasi il 100% della leucemia mieloide cronica . Successivamente, si è scoperto che questa molecola ha anche un'attività terapeutica molto efficace contro alcuni tumori del tratto digerente chiamati tumori stromali gastrointestinali , che finora sono stati molto resistenti a qualsiasi altra terapia. In questo caso, l'oncogene mirato è c-kit .
Due sostanze, l' arsenico e l'acido retinoico , che mirano specificamente all'oncogene della leucemia promielocitica acuta , hanno un effetto terapeutico nei pazienti con questo tipo di leucemia.