| Irinotecan | |
| Identificazione | |
|---|---|
| Nome IUPAC |
( S ) -4,11-dietil-3,4,12,14-tetraidro-4-idrossi- 3,14-diosso1 H- pirano [1,4'bipiperidina] -1'-carbossilato [3 ', 4' : 6.7] -indolizino [1,2-b] chinolina -9-il |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100.219.260 |
| Codice ATC | L01 |
| DrugBank | APRD00579 |
| PubChem | 3750 |
| SORRISI |
CC [C @] 3 (O) C = 4C = C5c6nc7ccc (OC (= O) N1CCC (CC1) N2CCCCC2) cc7c (CC) c6CN5C (= O) C = 4COC3 = O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C33H38N4O6 / c1-3-22-23-16-21 (43-32 (40) 36-14-10-20 (11-15-36) 35-12-6-5- 7-13-35) 8-9-27 (23) 34-29-24 (22) 18-37-28 (29) 17-26-25 (30 (37) 38) 19-42-31 (39) 33 (26.41) 4-2 / h8-9,16-17,20,41H, 3-7,10-15,18-19H2,1-2H3 / t33- / m0 / s1 |
| Proprietà chimiche | |
| Formula bruta |
C 33 H 38 N 4 O 6 [Isomeri] |
| Massa molare | 586,678 ± 0,0317 g / mol C 67,56%, H 6,53%, N 9,55%, O 16,36%, |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | N / A |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita di elimin. | Da 6 a 12 ore |
| Escrezione | |
| Unità di SI e STP se non diversamente specificato. | |
L' Irinotecan (Campto) è un farmaco antitumorale utilizzato nel trattamento del cancro del colon-retto .
L'irinotecan è un pro-farmaco il cui metabolita attivo inibisce la topoisomerasi 1 inducendo rotture del DNA preferibilmente nelle cellule tumorali.
La prima autorizzazione all'immissione in commercio è stata ottenuta in Francia nel 1995.
Nell'ambito di un ampio programma promosso dall'American National Cancer Institute sui prodotti di origine naturale, nel 1958 ME Wall in collaborazione con Jonathan Hartwel individua in vitro l'azione antitumorale di un estratto alcolico di foglie ottenuto da un albero utilizzato nella medicina tradizionale cinese: Camptotheca acuminata . L'identificazione della frazione attiva della pianta da parte di MC Wani consente l'isolamento di un alcaloide con attività antitumorale chiamato camptotecina .
Studi preclinici utilizzando camptotecina sono stati condotti su topi che hanno dimostrato attività biologica in modelli di leucemia. I primi studi clinici furono quindi avviati e poi interrotti all'inizio degli anni '70 a causa dell'eccessiva tossicità. Fu solo quando nel 1985 fu identificato il bersaglio molecolare della camptotecina ( topoisomerasi 1) che l'interesse per questa famiglia di composti fu ripreso. Sono state sintetizzate nuove molecole analoghe come topotecan e irinotecan (CPT-11). Quest'ultimo composto è il risultato di collaborazioni di ricerca tra l'azienda giapponese Yakult Honsha Co. e la Showa University con sede a Tokyo. Un'alleanza tra Yakult Honsha Co. e Daiichi Pharmaceutical ha quindi consentito lo sviluppo della molecola e ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in Giappone (1994), Francia (1995) e Stati Uniti (1996).
Dall'introduzione del 5-fluorouracile nel 1957, l'arrivo a metà degli anni '90 di irinotecan e oxaliplatino ha aumentato l'efficacia della chemioterapia in questa indicazione.
Prima linea di trattamentoIrinotecan è indicato in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) / acido folinico , bevacizumab , cetuximab (se il tumore non ha mutato lo stato di KRAS) o capecitabina .
Seconda linea di trattamentoIrinotecan è indicato come monoterapia dopo il fallimento del trattamento con 5-FU / acido folinico.
Irinotecan può essere utilizzato anche in combinazione con 5-FU e oxaliplatino (protocollo FOLFIRINOX , FOLFOXIRI) e con 5-FU / acido folinico (protocollo FOLFIRI ).
Secondo CercleFinance.com , il 17 giugno 2020, " Ipsen annuncia di aver ottenuto la designazione" Fast Track "dalla FDA per l'irinotecan liposomiale (ONIVYDE) come trattamento di prima linea di combinazione per il cancro del pancreas metastatico. " .
L'irinotecan è un profarmaco attivato dalla carbossilesterasi preferenzialmente nel tessuto tumorale a un metabolita attivo, SN-38 che inibisce la topoisomerasi 1. L'inibizione della topoisomerasi I causa rotture del DNA a filamento singolo che bloccano la replicazione del DNA.
L'irinotecan ha più proprietà idrosolubili dell'SN-38, il suo metabolita attivo lo rende facilmente utilizzabile per via endovenosa.
Esiste un'ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni del metabolita attivo SN-38 e il modello di eliminazione è a due o tre fasi. Questa variabilità dipende in parte dal polimorfismo di UGTA1.
Il metabolita attivo SN-38 viene inattivato dalla glucuronidazione da parte dell'uridina difosfato glucoronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) ed eliminato per escrezione biliare e renale. La clearance di eliminazione renale è ridotta del 40% nei pazienti con bilirubinemia compresa tra 1,5 e 3 volte il limite superiore della norma.
Sono stati sviluppati modelli di cronoterapia sulla base di studi su animali che suggeriscono una somministrazione notturna preferenziale, quest'ultima riducendo gli effetti indesiderati associati e portando a una migliore efficacia terapeutica, in particolare nell'uomo. Sono coinvolti vari parametri come il sesso e l'espressione di alcuni geni legati all'orologio interno.
L'irinotecan può causare nausea / vomito, diarrea acuta o tardiva e neutropenia . La molecola è alopecizzante e può causare una sindrome di tipo colinergico con cedimento sotto atropina. La diarrea associata all'irinotecan è grave e clinicamente significativa, a volte provoca una grave disidratazione che richiede il ricovero in ospedale o il ricovero in un'unità di terapia intensiva. Questa grave diarrea è associata alla composizione del microbiota intestinale . Infatti, sebbene somministrato per via endovenosa, il metabolita attivo dell'irinotecan (che viene più semplicemente chiamato: "SN-38") viene metabolizzato dal fegato mediante glucuronidazione e quindi eliminato per via biliare. Una volta nell'intestino, l'SN-38 coniugato con glucuronide può essere assorbito dalle β-glucuronidasi batteriche nella flora intestinale che separano la molecola di glucosio dall'SN-38. Pertanto, l'SN-38 è di nuovo in forma attiva e può quindi indurre la sua attività citotossica sugli enterociti causando, quindi, grave diarrea. Più recentemente (2008), è stato dimostrato che la somministrazione di irinotecan modifica il microbiota intestinale aumentando così il livello di batteri che producono β-glucuronidasi (E. coli, Staphylococcus spp., Clostridium spp) che, ad esempio, nesso causale, come il la tossicità intestinale dell'irinotecan aumenta. Le prospettive di questa ricerca si concentrano quindi sulla scoperta degli inibitori della β-glucuronidasi , nonché sull'utilizzo di questi enzimi come biomarcatori della tossicità intestinale dell'irinotecan.
- In combinazione con 5-fluorouracile / acido folinico: studio di fase III
- In combinazione con cetuximab: EMR 62202013
- In combinazione con cetuximab dopo il fallimento del trattamento citotossico a base di irinotecan: studio EMR 62 202 007 e IMCL CP02 9923.
- In combinazione con bevacizumab: studio AVF2107g
- In combinazione con capecitabina: studio di fase III (CAIRO)
Due studi di fase III hanno mostrato vs terapia di supporto o vs infusione di 5-FU un aumento della sopravvivenza mediana (9,2 vs 6,5 mesi) e (10,8 vs 8,5 mesi) così come le percentuali di sopravvivenza a 1 anno sono aumentate (36% vs 14%) e ( 45% contro 32%) con la qualità della conservazione della vita associata.