Specialità | Ematologia |
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CISP - 2 | B99 |
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ICD - 10 | D84.1 ( ILDS D84.110) |
CIM - 9 | 277.6 |
OMIM | 106100 |
Malattie DB | 1821 |
MedlinePlus | 001456 |
eMedicine | 1048994 e 135604 |
eMedicine | Articolo / 1048994 |
Maglia | D054179 |
Paziente del Regno Unito | Edema angio-ereditario |
L' angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica rara caratterizzata da episodi ricorrenti di gonfiore ( edema ) localizzato sul viso, sulle mucose e sugli organi interni, a volte può essere pericoloso per la vita.
Secondo Orphanet, l'angioedema ereditario è indicato anche come angioedema , angioedema bradichinico , angioedema non istaminico , OAN , edema angioneurotico .
Il termine "edema angioneurotico ereditario" (HANO) è obsoleto, poiché si credeva fosse puramente correlato allo stress causato da traumi emotivi e / o nevrosi. Questa immagine imprecisa dell'HAE ha portato molti pazienti a essere erroneamente qualificati come mentalmente instabili; i loro sintomi, che erano estremamente dolorosi, erano spesso rifiutati di essere trattati, specialmente con gonfiore all'interno del tratto gastrointestinale, della vescica e degli organi riproduttivi. Da allora la medicina moderna ha screditato questa teoria, rimuovendo il termine "nevrotico" dal suo nome.
Esistono tre tipi di angioedema ereditario, corrispondenti a diverse mutazioni nel gene della proteina:
La prevalenza dell'HAE è stimata tra uno su 10.000 e uno su 50.000. Ci sono circa 50.000 persone con HAE in Europa. Per la Francia, la stima è di circa 1.000 pazienti. Il più delle volte, i primi sintomi compaiono intorno ai 10 o 20 anni. L'HAE colpisce donne e uomini con la stessa frequenza.
La frequenza è tuttavia probabilmente sottostimata.
Esistono alcune forme acquisite di angioedema, di origine allergica e possibilmente medicinale (allergia all'idrossiclorochina per esempio)
Altrimenti la malattia è ereditaria con trasmissione autosomica dominante ma non si manifesta necessariamente; un difetto genetico induce quindi un deficit nell'inibitore dell'esterasi C1 (C1-INH), il cui gene è SERPING1 . O il corpo produce troppo poco di questa proteina (AOH tipo 1) o questa proteina non è funzionale (AOH tipo 2). Gli HAE di tipo I sono da cinque a sei volte più comuni del tipo 2. Sono state descritte più di 200 mutazioni che causano la malattia. La trasmissione è di tipo autosomico dominante : ogni figlio di un paziente affetto avrà un rischio su due di esserne anche affetto, il tasso di mutazione de novo è 1/4: non tutti i pazienti hanno uno dei genitori raggiunto.
Il C1-INH svolge un ruolo regolatore vitale in entrambi i sistemi di reazione del corpo: il sistema di contatto della coagulazione del sangue e il sistema del complemento del sistema immunitario . Nell'HAE, una carenza di C1-INH in entrambi i sistemi può contribuire alla formazione di edema; tuttavia, il peptide bradichinina sembra svolgere il ruolo centrale nel sistema di contatto. Il rilascio di bradichinina avviene alla fine di una cascata di reazioni, che viene innescata dal corpo in risposta a un infortunio. Il peptide provoca la fuoriuscita di una maggiore quantità di liquido dai vasi nei tessuti, con conseguente formazione di edema. Allo stesso tempo, dilata i vasi e innesca contrazioni muscolari lisce, che causano crampi e dolore. Normalmente, il rilascio di bradichinina dipende dal livello di callicreina che è limitato dall'azione di C1-INH; in caso di carenza di C1-INH viene rilasciata una quantità di bradichinina sensibilmente superiore al necessario.
La carenza di C1-INH svolge anche un ruolo nel ridurre la concentrazione di C2 e C4, fattori nel sistema del complemento . La diminuzione di questi fattori non ha un ruolo molto chiaro nella malattia ma costituisce un marker diagnostico.
L' inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina utilizzato per abbassare la pressione sanguigna può anche innescare gravi attacchi di edema, a causa del loro effetto sul metabolismo della bradichinina. Le convulsioni possono essere favorite anche mediante contraccezione orale o terapia sostitutiva della menopausa, nonché dalla presenza di Helicobacter pylori nello stomaco. In molti casi, il deficit di C1-INH è dovuto a cause sconosciute ( angioedema idiopatico ).
La malattia autoimmune può anche causare una carenza di C1-INH. In questi casi, la condizione è chiamata angioedema acquisito ( angioedema acquisito , AOA).
I primi attacchi iniziano durante l'infanzia, tra gli 8 ei 12 anni. La frequenza di questi è variabile, in media da 8 a 9 attacchi all'anno. Sono rari prima di 1 anno e tendono ad esacerbarsi nell'adolescenza.
Spesso non esiste una causa diretta identificabile, sebbene all'origine delle crisi possano essere presenti traumi lievi e altri stimoli (stress ad esempio), per cui prima di eseguire una procedura medica viene proposto un trattamento profilattico aggressivo. Di solito, nessun prurito o orticaria sono associati a convulsioni, poiché non è una reazione allergica. L'edema progredisce gradualmente nell'arco di 12-36 ore, quindi si risolve spontaneamente in 2-5 giorni. Queste crisi sono spesso precedute da prodromi (segnali di pericolo) come affaticamento, eruzioni cutanee o dolori muscolari.
L' edema cutaneo spesso causa arrossamento e dolore, ma non prurito. Molto spesso colpiscono la pelle o le mucose del viso, delle estremità o dei genitali e possono essere deturpanti.
Il gonfiore delle vie aeree superiori (laringe, naso, lingua) è particolarmente pericoloso perché può provocare soffocamento se non trattato in tempo, il tempo che intercorre tra l'insorgenza dei sintomi e il soffocamento può essere molto breve (poche decine di minuti). L'angioedema della faringe e della laringe si manifesta come angioedema .
Le forme digestive vengono spesso confuse con quelle della colica addominale o dell'appendicite. Sono caratterizzati da dolore addominale che può essere accompagnato da nausea o diarrea. Potrebbe esserci ascite . Gli attacchi gastrici possono durare in media da 1 a 5 giorni e possono richiedere il ricovero in ospedale per un'efficace gestione del dolore e idratazione. È noto che gli attacchi addominali causano un aumento significativo della conta dei globuli bianchi nei pazienti, di solito nell'intervallo da 13 a 30.000. Quando i sintomi iniziano a diminuire, anche il conteggio inizia a diminuire lentamente, tornando alla normalità. .
L'HAE causa anche gonfiore in vari altri luoghi, più spesso agli arti, ai genitali, al collo, alla gola e al viso. Il dolore associato a questi gonfiori varia da spiacevole a lancinante, a seconda della posizione e della gravità.
È impossibile prevedere dove e quando si verificherà il prossimo edema . In media, la maggior parte delle persone con HAE ha un attacco al mese, tuttavia, in alcuni pazienti l'angioedema si verifica ogni settimana e in altri solo una o due volte l'anno. Una persona su tre con questa malattia ha almeno una volta nella vita una crisi potenzialmente letale.
La diagnosi può essere ritardata di diversi anni, con sintomi simili a quelli di malattie più comuni, come allergie o coliche intestinali. Il fallimento della risposta agli antistaminici o ai corticosteroidi fornisce un'indicazione importante, consentendo una differenziazione dalle reazioni allergiche. La diagnosi è particolarmente difficile da fare nei pazienti che soffrono esclusivamente di crisi gastrointestinali. A parte lo studio della storia familiare, che fornisce la prova della malattia, solo un'analisi di laboratorio può in ultima analisi fornire certezza. Di regola, non è la carenza di C1-INH stessa che viene stabilita, ma una diminuzione del livello del fattore di complemento C4. Questo è coinvolto nella catena di reazione del sistema del complemento, che è costantemente iperattivo a causa della mancanza di regolazione da parte di C1-INH. Il livello di C4 può comunque essere normale e la diagnosi viene poi confermata misurando la concentrazione di C1-INH (tipo 1) o l'attività di quest'ultimo (tipo 2).
Altri membri della famiglia dovrebbero essere testati per C4.
Il test genetico (alla ricerca di una mutazione nel gene SERPING1 ) non è necessario per fare la diagnosi. Sono state identificate più di 400 mutazioni.
La gestione dell'HAE è stata oggetto della pubblicazione di raccomandazioni da parte di diversi gruppi di esperti internazionali nel 2012 e nel 2013 (raccomandazioni americane).
Ha lo scopo di fermare l'ulteriore progressione dell'edema il più rapidamente possibile, che può salvare la vita del paziente, soprattutto in caso di crisi laringea. Il concentrato C1-INH, estratto dal sangue di un donatore, può essere somministrato per via endovenosa. C'è anche una forma ricombinante della proteina.
L' icatibant è il primo antagonista del recettore B2 della bradichinina, il principale mediatore dell'HAE. Bloccando questi recettori, icatibant inibisce questo mediatore, tuttavia, dà risultati contrastanti nel trattamento dell'attacco. Il15 luglio 2008, l'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha concesso un'autorizzazione all'immissione in commercio per icatibant, il primo trattamento sottocutaneo, disponibile in tutta Europa per gli attacchi acuti di angioedema ereditario (AOH). L' ecallantide (inibitore della callicreina) e il lanadelumab (un anticorpo monoclonale diretto contro la callicreina ), sembrano avere una buona efficacia sulla crisi o sulla sua prevenzione.
A tale scopo sono stati spesso utilizzati ormoni sessuali maschili ( androgeni , (es.Berinert P, danazol )), che aumentano la produzione di C1-INH nel fegato attraverso un meccanismo che non è stato ancora chiarito. La dose deve essere la più bassa possibile a causa di gravi effetti collaterali come grave aumento di peso, depressione, virilizzazione nelle donne, ipertensione e aumento del colesterolo (LDL). L'uso di androgeni è problematico soprattutto nei bambini; è controindicato nelle donne in gravidanza. La comparsa di tumori epatici benigni, osservata in diversi casi durante il trattamento con l'androgeno danazolo , ha portato al ritiro dal mercato di questa sostanza all'inizio del 2005 in Germania.
L'infusione della proteina carente consente di ridurre le convulsioni.
DX-88 è un inibitore della callicreina in fase di sviluppo come farmaco orfano per l'angioedema ereditario. L' icatibant è un antagonista selettivo del recettore della bradichinina, che deve essere venduto come medicinale per l'angioedema ereditario orfano da Jerini AG , un'azienda farmaceutica tedesca, un'azienda biotecnologica olandese sviluppa un inibitore C1 ricombinante per attacchi acuti di angioedema ereditario. RhC1INH di Pharming e icatibant di Jerini sono attualmente in fase di sviluppo III e hanno lo status di farmaco orfano negli Stati Uniti e in Europa.
In alternativa, quindi, vengono utilizzati anche inibitori della fibrinolisi, come l'acido tranexamico , che hanno però effetti terapeutici relativamente deboli ed effetti collaterali fastidiosi.
Nei pazienti che hanno avuto una crisi convulsiva a causa di un ACE inibitore , la sospensione di quest'ultimo è imperativa. Può quindi essere applicato un bloccante del recettore dell'angiotensina II , ma ciò non elimina completamente il rischio di recidiva.
La prevenzione a breve termine viene solitamente utilizzata prima delle procedure chirurgiche o del trattamento dentale. A tal fine, il concentrato C1-INH viene somministrato 1 o 1 ora e mezza prima dell'intervento, il che è possibile per via sottocutanea. Nei paesi in cui il concentrato inibitore C1 non è disponibile, o dove questo concentrato è disponibile solo per le emergenze (edema laringeo), il trattamento con alte dosi di androgeni viene somministrato per 5-7 giorni.
La malattia, così come la sua eredità, fu descritta per la prima volta nel 1888 da William Osler . Il ruolo del deficit di inibitore dell'esterasi C1 è stato riconosciuto nel 1963.
Il trattamento con C1-INH è stato descritto per la prima volta nel 1976. Estratto dal sangue umano, il rischio virale ha limitato la sua prescrizione in alcuni paesi, in particolare negli Stati Uniti. Il rischio è stato notevolmente ridotto, inizialmente da un prodotto pastorizzato, poi ultrafiltrato.