| UGT1A1 | ||
| Caratteristiche principali | ||
|---|---|---|
| OMIM | [ 1 ] 191740 | |
| UniProt | [ 2 ] P223009 | |
| RefSeq ( mRNA ) | NM_000463 | |
| RefSeq ( proteina ) | NP_000454 | |
UGT1A1 , abbreviazione di UDP-glicosiltransferasi 1 polipeptide A1, fa parte della famiglia degli UGT che sono isoenzimi presenti in tutti gli organismi viventi e che sono responsabili della glucuronizzazione .
Il processo di glucuronidazione , realizzato dagli UGT, è uno dei principali meccanismi del metabolismo di fase II . Consente l'aggiunta di acido glucuronico a composti liposolubili. Ciò consente di aumentare la loro solubilità e il loro peso molecolare , che impedisce il loro riassorbimento nei tessuti e quindi favorisce l'eliminazione di questi composti nella bile o nelle urine . Gli UGT si trovano nella membrana cellulare a livello del reticolo endoplasmatico . Queste proteine sono espresse in quasi tutti i tessuti, ma sono espresse prevalentemente nei sistemi epatico , renale , gastrointestinale e cerebrale .
Ogni UGT ha un'affinità diversa per i diversi substrati che entrano nel corpo. Ecco i principali substrati di UGT1A1:
| Substrati principali di UGT1A1 | |
| Endogeno | Esogeno |
|---|---|
| Bilirubina | Gallato di ottile |
| Ormoni tiroidei T4, T3 | Etinilestradiolo |
| 17B Estradiol | Acido antroflavico |
| Estriolo | Quercetina |
| 2-idrossi-estriolo | Napht-1-olo |
Nella struttura degli UGT, il dominio di legame del substrato si trova sul lato ammino-terminale mentre sul lato carbossi-terminale si trova il dominio di legame al cofattore, l'acido glucuronico (UDPGA). Gli UGT sono divisi in due famiglie. Innanzitutto, ci sono gli UGT1 che si trovano sul cromosoma 2 nella regione q37. Tutte le proteine di questa famiglia provengono dallo stesso gene composto da sedici esoni . In questi esoni, quattro sono comuni a tutta la famiglia e dodici sono specifici per ciascuna proteina. È attraverso un meccanismo di splicing che ciascuno degli UGT della famiglia 1 potrà essere espresso individualmente. UGT 1A1 fa parte di questa famiglia. Per quanto riguarda la famiglia UGT2, ogni proteina ha un gene diverso. Questo insieme di geni si trova sul cromosoma 4 nella regione da q13 a q21.
La bilirubina è il substrato più importante di UGT1A1 ed è associata a due malattie che coinvolgono la disfunzione di UGT1A1; la sindrome di Gilbert e Crigler-Najjar di tipo I e II.
Una mutazione in UGT1A1 può portare a tossicità per alcuni farmaci, legata a una diminuzione della glucuronidazione. Il farmaco rimane nel sangue più a lungo, il che può portare a modifiche delle dosi terapeutiche. L' irinotecan , utilizzato nel trattamento di alcuni tumori colorettali metastatici negli adulti è un caso speciale. Provoca grave tossicità gastrointestinale che porta a diarrea e provoca anche mielotossicità con conseguente neutropenia . Sarebbe quindi controindicato prescrivere l'irinotecan a un paziente affetto dalla sindrome di Gilbert o dalla malattia di Crigler-Najjar.
Esistono anche farmaci che influenzano l'espressione del gene UGT1A1. Il fenobarbitale utilizzato nel trattamento della malattia di Crigler-Najjar di tipo II modula l'espressione proteica. Al contrario, alcuni farmaci come Indinavir, utilizzato nel trattamento dell'HIV e Ketoconazolo , un antimicotico , diminuiscono l'espressione di UGT1A1. Ciò ha l'effetto di causare sintomi che imitano in qualche modo la patologia della sindrome di Gilbert, cioè l'iperbilirubinemia.