streptozotocina | |
Identificazione | |
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Nome IUPAC | 2-desossi-2 - ({[metil (nitroso) ammino] carbonil} ammino) -β- D- glucopiranosio |
Sinonimi |
streptozocina |
N o CAS | |
Codice ATC | L01 |
DrugBank | DB00428 |
PubChem | 29327 |
ChEBI | 9288 |
SORRISI |
CN (C (= O) N [C @@ H] 1 [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O [C @@ H] 1O) CO) O) O) N = O , |
InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C8H15N3O7 / c1-11 (10-17) 8 (16) 9-4-6 (14) 5 (13) 3 (2-12) 18-7 (4) 15 / h3- 7.12-15H, 2H2.1H3, (H, 9.16) / t3-, 4-, 5-, 6-, 7 + / m1 / s1 Std. InChIKey: ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N |
Proprietà chimiche | |
Formula bruta |
C 8 H 15 N 3 O 7 |
Massa molare | 265,2206 ± 0,0102 g / mol C 36,23%, H 5,7%, N 15,84%, O 42,23%, 265,221 g / mol |
Dati farmacocinetici | |
Biodisponibilità | 17-25% (100% se IV) |
Metabolismo | Epatico , renale |
Emivita di elimin. | Da 35 a 40 minuti |
Considerazioni terapeutiche | |
Classe terapeutica | Antineoplastico |
Via di somministrazione | IV |
Gravidanza | Controindicato |
Unità di SI e STP se non diversamente specificato. | |
La streptozotocina (STZ) è una molecola della famiglia delle nitrosuree usata come agente alchilante di riferimento o come antibiotico . È particolarmente tossico per le cellule β delle isole di Langerhans nei mammiferi, è quindi indicato nel trattamento degli insulinomi e utilizzato nella ricerca medica nell'induzione chimica del diabete di tipo 1 in modelli animali.
La streptozotocina è stata identificata alla fine degli anni '50 come un antibiotico naturale ad ampio spettro isolato da un ceppo del batterio Gram-positivo Streptomyces achromogenes var. streptozotico . Gli scienziati del laboratorio farmaceutico Upjohn, con sede a Kalamazoo (Michigan) e ora parte di Pfizer , scoprirono nel 1958-1959 questa molecola in un campione di terreno contaminato dai batteri e prelevato da "un terreno sabbioso, non coltivato, in un'area. Prateria 'a Blue Rapids, Kansas . Un brevetto è stato concesso inMarzo 1962. Nel 2019, Balskus et al. portato nuovi elementi di comprensione della biosintesi della streptozotocina, evidenziando il cluster di geni responsabili della produzione in Streptomyces achromogenes e scoprendo la funzione di SznF, un metallo-enzima ferro non eme, che permette di formare il legame NN nella N- nitrosourea farmacoforo mediante riarrangiamento ossidativo.
Durante gli anni '60, gli scienziati hanno scoperto che la streptozotocina era selettivamente citotossica per le cellule β nelle isole di Langerhans , ostacolando così la secrezione di insulina . Questi risultati hanno suscitato interesse nell'uso della molecola in modelli animali di diabete mellito e nel trattamento dei tumori delle cellule β. Negli anni '70, il National Cancer Institute iniziò gli studi sull'indicazione della streptozotocina come farmaco antitumorale . Il farmaco ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio dalla FDA nel 1982 con il nome commerciale Zanosar . Poiché il brevetto è scaduto da tempo, oggi sono disponibili molte formulazioni generiche.
La struttura della streptozotocina corrisponde a un 2-deossi-D-glucosio sostituito in C2 da un gruppo N- nitroso- N- metilurea . Entra nelle cellule attraverso il trasportatore GLUT2 , ma non è riconosciuto da altri trasportatori del glucosio . Questo spiega la sua tossicità relativa nei confronti delle cellule β, poiché queste hanno un livello molto alto di espressione di GLUT2. La streptozotocina può anche entrare negli epatociti . Come altri agenti alchilanti, esercita la sua tossicità provocando la metilazione delle basi puriniche nel DNA , provocando addotti covalenti e può persino portare a rotture del filamento di DNA. La streptozotocina è anche una molecola donatrice di NO che genera ROS , contribuendo al danno al DNA. Tutto questo danno al DNA stimola il percorso di riparazione del PARP , con conseguente diminuzione dell'ATP e aumento del NAD + ; il contributo di questi ultimi è sicuramente più importante nella diabetogenesi della sola genotossicità.
Iniettata a dosi basse e ripetute (da 20 a 40 mg / kg) nei ratti o nei topi, la streptozotocina riduce la secrezione di insulina senza causare la morte cellulare, il che rende possibile imitare l' insulite negli animali (in) trovati nel diabete di tipo 1 . L'innesco della reazione infiammatoria delle isole beta è reso possibile dalla produzione di citochine pro-infiammatorie e con l'assunzione di macrofagi - considerando patologia umana è associata con un reclutamento di linfociti T .
A dosi elevate (100-200 mg / kg) e in un'unica iniezione, la streptozotocina provoca una rapida distruzione delle cellule β. È tuttavia possibile la rigenerazione spontanea delle cellule, il che limita la rilevanza del modello murino.
La streptozotocina è titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per il trattamento degli adenocarcinomi metastatici delle isole di Langerhans e dei tumori carcinoidi metastatizzati. A causa della sua elevata tossicità renale, epatica ed ematologica e della sua efficacia mista, il suo utilizzo è generalmente limitato ai pazienti in cui il cancro non può essere resecato chirurgicamente o dopo il fallimento dell'intervento. Nei pazienti trattati, la streptozotocina riduce le dimensioni del tumore e allevia i sintomi, in particolare l' ipoglicemia secondaria a un'eccessiva secrezione di insulina da parte degli insulinomi. Il dosaggio standard è di 500 mg / m 2 per somministrazione, effettuata EV, alla frequenza di una iniezione al giorno per 5 giorni. Le cure dovrebbero essere distanziate di 6 settimane l'una dall'altra.
Come allossana , streptozotocina è stato a lungo utilizzato nella ricerca scientifica per creare modelli animali di bassa dose di diabete mellito e insulite, e ad alto dosaggio iperglicemia , soprattutto in topi e ratti , ma anche in animali. Conigli o pesce. I modelli di diabete indotto chimicamente sono di esecuzione poco costosi, relativamente semplici e veloci, rispetto ai modelli genetici ( NOD (in) ). Questi modelli sono potenzialmente interessanti per testare nuove formulazioni di insulina , per studiare il trapianto di isole (in) o per testare farmaci per prevenire la morte delle cellule β. Tuttavia, i modelli di induzione chimica presentano molti inconvenienti: gli agenti chimici possono essere tossici per altri organi, i risultati variano a seconda del lignaggio, del sesso e della dieta, non esiste un protocollo di preparazione standardizzato e la somministrazione di sostanze chimiche e il diabete indotto è generalmente meno stabile e potenzialmente reversibile .
La streptozotocina è stata anche utilizzata per modellare la perdita di memoria nella malattia di Alzheimer nei topi.