Mifepristone | |
Identificazione | |
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N o CAS | |
N o ECHA | 100.127.911 |
Codice ATC | G03 |
DrugBank | DB00834 |
PubChem | 55245 |
SORRISI |
CC # CC1 (CCC2C1 (CC (C3 = C4CCC (= O) C = C4CCC23) C5 = CC = C (C = C5) N (C) C) C) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C29H35NO2 / c1-5-15-29 (32) 16-14-26-24-12-8-20-17-22 (31) 11-13-23 (20) 27 ( 24) 25 (18-28 (26.29) 2) 19-6-9-21 (10-7-19) 30 (3) 4 / h6-7.9-10.17,24-26.32H, 8,11-14,16 , 18H2,1-4H3 / t24-, 25 +, 26-, 28-, 29- / m0 / s1 |
Proprietà chimiche | |
Formula bruta |
C 29 H 35 N O 2 [Isomeri] |
Massa molare | 429,5937 ± 0,0265 g / mol C 81,08%, H 8,21%, N 3,26%, O 7,45%, |
Proprietà fisiche | |
T ° fusione | Da 191 a 196 ° C |
Solubilità | alcoli, poca terra. in acqua |
Unità di SI e STP se non diversamente specificato. | |
Il mifepristone o RU486 è uno steroide sintetico che funge da antagonista del recettore per il progesterone . È usato nelle donne come abortivo , per l' aborto chimico all'inizio della gravidanza (nome commerciale comune: Mifégyne ).
Negli Stati Uniti, il prodotto è stato approvato anche per il trattamento della sindrome di Cushing dafebbraio 2012. Commercializzato come Korlym da Corcept Therapeutics, questa versione del prodotto è in fase di sviluppo anche per il trattamento della depressione psicotica .
Ormone steroide anti-progestinico derivato dal noretindrone , si lega specificamente al recettore del progesterone e ne inibisce l'azione, in particolare sull'utero . Il progesterone (dal latino " pro " e promotore di " gestare " : gravidanza) è l'ormone che garantisce il mantenimento della gravidanza per le sue azioni sulle strutture uterine. Il mifepristone bloccherà l'azione progestinica sui suoi recettori mucosi e quindi ostacolerà lo sviluppo embrionale e porterà al distacco e quindi all'eliminazione del rivestimento uterino (in un processo simile a quello che avviene durante le mestruazioni ). È molto probabile che il mifepristone, grazie al suo ciclo aromatico estremamente attivato , sia in grado di catturare agenti ossidanti ( perossinitriti ) consentendo il necessario indebolimento del sistema immunitario, indebolimento che normalmente permette di evitare il rigetto dell'embrione. L'azione del mifepristone richiede di compiere un secondo passaggio (solitamente due giorni dopo l'assunzione iniziale dell'anti-progestinico) una prostaglandina ( misoprostolo in generale) che provocherà contrazioni uterine e favorirà l'eliminazione della mucosa e dell'embrione. L'espulsione avviene quindi generalmente entro mezza giornata dall'assunzione di prostaglandine. Il metodo è efficace nel 95% dei casi quando il farmaco è ben seguito.
Nel 1979, R. Deraedt, D. Philibert e G. Teutsch, ricercatori dei laboratori Roussel-Uclaf , hanno lavorato a un progetto di antiglucocorticoidi destinati ad antagonizzare gli effetti dannosi dei glucocorticoidi. Ne risultano una serie di potenti antiglucocorticoidi brevettati a loro nome da Roussel-UCLAF; uno dei più interessanti è la RU 38486 (secondo la sigla del laboratorio e la numerazione cronologica delle sintesi) o la RU 486. Ma questi prodotti sono anche anti-progesteroni e in misura minore anti-androgeni.
Étienne-Émile Baulieu , consigliere di Roussel-Uclaf, è lui stesso sedotto dall'attività anti-progesterone del prodotto e lo farà testare rapidamente su undici donne incinte a Ginevra : i risultati sono promettenti. Questo la presenta19 aprile 1982all'Accademia delle Scienze, in alternativa all'aborto per aspirazione (l'unica tecnica di aborto conosciuta all'epoca). Il mondo scientifico era molto interessato alla scoperta e Roussel-Uclaf firmò un accordo con l' Organizzazione mondiale della sanità (OMS) nel 1983, poi con la ONG americana Population Council . Inizialmente accoppiata alla prostaglandina , la RU 486 è associata dal 1991, in seguito alla morte per infarto di un paziente, a cytotec . Ma la molecola provoca il clamore dei circoli ostili all'aborto in Francia e negli Stati Uniti . Tuttavia, il mifepristone è stato commercializzato in Francia il23 settembre 1988, in Gran Bretagna nel 1991 e in Svezia nel 1992 . Di fronte al rifiuto di Roussel-Uclaf di commercializzarla in Cina, la pillola viene copiata dalle autorità di Pechino. Negli Stati Uniti, la molecola è elencata6 giugno 1989dalla Food and Drug Administration , tra i prodotti di cui è vietata l'importazione. I suoi diritti sono stati concessi gratuitamente al Population Council per il mercato americano, da Roussel-UCLAF, il16 maggio 1994, la pillola è stata commercializzata negli Stati Uniti nel 2000.
Di proprietà del gruppo Hoechst dopo l'acquisizione di Roussel-UCLAF, la pillola abortiva è stata abbandonata nel 1997 dal gruppo tedesco. Cede così alle minacce di boicottaggio di tutti i suoi prodotti da parte di attivisti anti-aborto, principalmente sul territorio americano, ma anche risolvendo la duratura opposizione morale dei leader tedeschi che avevano incontrato un avviso formale da parte del ministro della Salute Claude Évin quando hanno ha cercato di impedirne la commercializzazione in Francia nel 1988. Hoechst cede quindi tutti i diritti sulla produzione e commercializzazione della pillola gratuitamente a Édouard Sakiz, ex capo di Roussel-Uclaf e co-scopritore della molecola, che la produce attraverso un nuovo società indipendente, Exelgyn.
Ancora molto controverso oggi dai “ pro- vita movimenti”, riguarda il 30% delle interruzioni volontarie di gravidanza (aborto), in Francia (in costante aumento, con l'esperienza dei team medici dei centri orthogenetic).
Nel agosto 2009, in Italia i vescovi chiedono ai medici di rifiutarsi di prescrivere la RU 486. Secondo il cardinale Angelo Bagnasco , presidente della Conferenza episcopale italiana, la RU 486 porterà “a considerare l'aborto come un metodo contraccettivo. "
La RU 486 è considerata un efficace abortivo, il cui meccanismo d'azione è stabilito da quasi 30 anni. È utilizzato in:
La RU 486 può essere utilizzata da sola dalle prime settimane di gravidanza e fino a cinque settimane di gestazione (49 giorni), o in combinazione con prostaglandine fino a nove settimane di amenorrea (63 giorni). In entrambi i casi si tratta di una singola dose orale, tradizionalmente 600 mg di mifepristone (MIFEGYNE, MIFFEE) per l'azione antiprogestativa (terminante). Se necessario, è seguito da 36 a 48 ore dopo da una prostagladina sotto controllo medico: 400 ug di misoprostolo orale (GYMISO o MISOONE) o 1 mg di gemeprost per via vaginale.
Vantaggi e svantaggi dell'aborto medicoLa metodica non necessita di intervento chirurgico o anestesia, e non presenta i rischi citati dalle metodiche di aspirazione (trauma all'utero, cervice, conseguente rischio di sterilità , gravidanza ectopica , ecc .). L'aborto medico con mifepristone è pensato per essere economico e accessibile: poiché non richiede una piattaforma tecnico chirurgica specializzata e non richiede un atto medico specifico, l'aborto medico avviene in privato e dà l'impressione di un aborto spontaneo. Deve essere offerto supporto psicologico.
Rispetto all'aspirazione, questo metodo richiede in media da 1 a 2 giorni per essere completato. Il fallimento del trattamento può verificarsi in meno del 5% dei casi (cioè un tasso paragonabile agli aborti per aspirazione) .
Un futuro mezzo di contraccezione d'emergenza?Vecchi studi (prima del 2000) hanno dimostrato che una dose di mifepristone ha la stessa efficacia dell'assunzione di 1,5 mg di levonorgestrel come contraccezione postcoitale entro cinque giorni dal rapporto. Due studi danno un'efficacia del 100% con una dose elevata ( 600 mg ), un altro ottiene lo stesso risultato con soli 10 mg .
Tuttavia, negli anni 2010, una nuova molecola ( ulipristal acetato ) ha notevolmente surclassato questa efficacia per la contraccezione di emergenza . Questo perché ulipristal acetato ha attività anti-progestinica fino a 5 giorni dopo il rapporto. Si tratta di una dose singola di 30 mg da assumere per via orale e commercializzata con il nome EllaOne in Europa (dispensazione gratuita nelle farmacie).
Controindicazioni ed effetti collaterali ControindicazionePoiché la RU 486 si lega non solo ai recettori glucocorticoidi ma anche ad altri recettori nucleari ( in particolare i recettori del progesterone ), la molecola produce vari effetti. Ciò è dovuto a un dosaggio relativamente elevato utilizzato per produrre un aborto medico (200 mg in dose singola). Tuttavia, questo rimane ben tollerato in considerazione dell'elevato margine terapeutico per questa molecola (dose massima 20 mg / kg / giorno).
Gli effetti collaterali noti più gravi sono (1) una reazione allergica, (2) un'eruzione cutanea, (3) gonfiore localizzato del viso e / o della laringe che può essere accompagnato da orticaria. Sono noti eccezionalmente casi gravi o fatali di shock tossico o settico.
Tra gli effetti collaterali segnalati, ci sono
L'assunzione di un secondo farmaco (compressa di misoprostolo ) per via orale aiuta a limitare questi effetti collaterali.
La RU 486, come l' ossitocina , può essere utilizzata anche in alcuni casi di parti a termine per facilitare le parti difficili e ridurre al minimo il dolore nel neonato. Tuttavia, le precauzioni abituali sono essenziali.
La RU 486 (mifepristone) viene offerta per il trattamento farmacologico dei fibromi uterini in alcuni paesi in via di sviluppo, inclusa l'India. Per questo uso, la revisione Cochrane sottolinea il vantaggio di fermare l'emorragia e migliorare la qualità della vita delle donne. D'altra parte, non si osserva alcun vantaggio nella riduzione del volume dei fibromi. In questa patologia, molecole più selettive del recettore del progesterone (incluso ulipristal acetato ) sono preferite per il trattamento farmacologico e / o peri-chirurgico a causa della maggiore efficacia e del minor numero di effetti collaterali. In alternativa, gli agonisti del GnRH producono uno stato menopausale transitorio che aiuta a gestire temporaneamente i sintomi.
Nessun beneficio è stato osservato per il trattamento farmacologico dell'endometriosi da parte dell'UR 486. Gli studi sono ancora in corso.
Le dosi di mifepristone utilizzate per altre applicazioni sono molto inferiori a quelle utilizzate in ginecologia: 300 mg invece di 600 mg .
Dopo un lungo periodo di prescrizione illegale, il mifepristone è diventato il primo trattamento approvato per il trattamento della sindrome di Cushing , una malattia orfana. Uno studio che ha coinvolto 50 pazienti ha infatti confermato l'efficacia del prodotto. È in corso un'estensione di questo studio.
Ci sono circa 5.000 pazienti che potrebbero trarre beneficio dal prodotto negli Stati Uniti.
Effetti collateraliNel trattamento della sindrome di Cushing, il mifepristone è spesso associato a vomito, vertigini, mal di testa, perdita di appetito, artralgia, tremori, affaticamento e nausea.
Gli effetti più rari includono sanguinamento vaginale, ipokaliemia e ritmi cardiaci anormali.
Depressione psicoticaL'efficacia del mifepristone nel trattamento della depressione psicotica è nota da oltre 10 anni.
È attualmente in corso uno studio clinico di fase III di Corcept Therapeutics.
ControindicazioneIn questa forma, il mifepristone non dovrebbe mai essere assunto da una paziente incinta che desidera prolungare la sua gravidanza, a causa dei suoi effetti abortivi.
Il mifepristone è incluso nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità (elenco aggiornato alAprile 2013). Secondo l'organizzazione Women on Waves , il farmaco era disponibile in 57 paesi nel 2012 . Nel 2014 il Canada rimane uno dei pochi paesi occidentali a non aver approvato l'uso del mifepristone. Gli aborti medici sono molto rari in Canada e si basano sulla somministrazione del metotrexato altamente teratogeno . Datato30 luglio 2015, Mifepristone è ora approvato da Health Canada.