Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ( GM-CSF ), detto anche fattore 2 stimolante le colonie (QCS2) , è una glicoproteina monomero secreta dai macrofagi , cellule T , i mastociti , cellule natural killer , le cellule cellule endoteliali e fibroblasti , che funziona come una citochina . Gli analoghi farmaceutici di GM-CSF di origine naturale sono chiamati sargramostim e molgramostim .
A differenza del fattore stimolante le colonie di granulociti , che promuove specificamente la proliferazione e la maturazione dei neutrofili , il GM-CSF colpisce diversi tipi di cellule, in particolare i macrofagi e gli eosinofili .
GM-CSF è una glicoproteina monomerica che agisce come una citochina , come fattore di crescita per i globuli bianchi . GM-CSF stimola la produzione di granulociti ( neutrofili , eosinofili e basofili ) e monociti da parte delle cellule staminali . I monociti lasciano la circolazione e migrano nei tessuti, dopodiché maturano in macrofagi e cellule dendritiche . Fa quindi parte della cascata immunitaria / infiammatoria , attraverso la quale l'attivazione di un piccolo numero di macrofagi può portare rapidamente ad un aumento del loro numero, processo fondamentale per combattere le infezioni .
GM-CSF ha anche effetti sulle cellule mature del sistema immunitario. Questi includono, ad esempio, l'inibizione della migrazione dei neutrofili e la modifica dei recettori espressi sulla superficie delle cellule.
Segnali GM-CSF tramite un trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione, STAT5 . Nei macrofagi, è stato anche dimostrato che segnala tramite STAT3 . La citochina attiva i macrofagi per inibire la sopravvivenza dei funghi. Induce privazione intracellulare di zinco libero e aumenta la produzione di derivati reattivi dell'ossigeno che provocano impoverimento dello zinco e quindi tossicità fungina. Pertanto, GM-CSF facilita lo sviluppo del sistema immunitario e promuove la difesa contro le infezioni.
GM-CSF svolge anche un ruolo nello sviluppo embrionale funzionando come un'embriochina prodotta dal sistema riproduttivo.
Il gene umano era situato vicino al gene dell'interleuchina 3 in un cluster di geni delle citochine T helper di tipo 2 associati nella regione cromosomica 5q31, noti per essere associati a delezioni interstiziali nella sindrome 5q e nella leucemia mieloide acuta . GM-CSF e IL-3 sono separati da un isolante e sono quindi regolati in modo indipendente. Gli altri geni del gruppo includono quelli che codificano per le interleuchine 4 , 5 e 13 .
Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi umani è glicosilato nella sua forma matura.
GM-CSF è stato clonato per la prima volta nel 1985 e poco dopo tre potenziali prodotti farmaceutici vengono prodotti utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante : il molgramostim è stato sintetizzato tramite Escherichia coli e non è glicosilato, il sargramostim è stato prodotto tramite lievito, ha invece leucina di prolina in posizione 23 ed è parzialmente glicilata, e regramostim è stato preparato in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e mostra una glicosilazione più elevata rispetto a sargramostim. La quantità di glicosilazione influenza il modo in cui il corpo interagisce con il farmaco e il modo in cui il farmaco interagisce con il corpo.
A quel tempo, Genetics Institute, Inc. stava lavorando su molgramostim, Immunex stava lavorando su sargramostim (Leukine) e Sandoz su regramostim.
Molgramostim è stato infine co-sviluppato e commercializzato congiuntamente da Novartis e Schering-Plough con il nome commerciale Leucomax per aiutare a ripristinare i livelli di globuli bianchi dopo la chemioterapia. Nel 2002 Novartis ha venduto i suoi diritti a Schering-Plough.
Sargramostim è stato approvato dalla FDA negli Stati Uniti nel 1991 per accelerare il recupero dei globuli bianchi dopo il trapianto di midollo osseo autologo , con il nome commerciale Leukine. Ha attraversato diverse mani per finire a Genzyme, che è stata successivamente acquisita da Sanofi . Leukine è ora di proprietà di Partner Therapeutics (PTx).
GM-CSF è presente in livelli elevati nelle articolazioni con artrite reumatoide e il blocco del GM-CSF come bersaglio biologico può ridurre l'infiammazione o il danno. Alcuni farmaci (es. MOR103 ) sono in fase di sviluppo per bloccare GM-CSF. Nei pazienti critici, il GM-CSF è stato testato come trattamento per l'immunosoppressione di malattie gravi e ha mostrato risultati promettenti nel ripristino della funzione dei monociti e dei neutrofili , sebbene l'impatto sui risultati per i pazienti non sia ancora chiaro e attenda studi più ampi.