Specialità | Oncologia |
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CISP - 2 | B72 |
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ICD - 10 | C81 |
CIM - 9 | 201 |
ICD-O | 9650 / 3-9667 / 3 |
OMIM | 300221 e 400021 236000, 300221 e 400021 |
Malattie DB | 5973 |
MedlinePlus | 000580 |
eMedicine | 201886 |
eMedicine | med / 1022 |
Maglia | D006689 |
Cause | Infezione da virus Epstein Barr ( in ) |
Farmaco | Lomustina ( in ) e clorambucile |
Paziente del Regno Unito | Hodgkins-lymphoma-pro |
Il linfoma di Hodgkin (HL) o linfoma di Hodgkin (al contrario del linfoma non Hodgkin ) è un tipo di linfoma (cancro del sistema linfatico ) caratterizzato dalla presenza di grandi cellule atipiche, cellule di Reed-Sternberg . Il fatto che questo sia il primo linfoma ben caratterizzato ha portato all'esclusione di tutti gli altri tipi di linfoma chiamati linfoma non Hodgkin (NHL).
La cellula di Reed-Sternberg è essenziale per la diagnosi, ma non è completamente specifica e può essere riscontrata (raramente) in altri tipi di linfomi (linfomi T periferici in particolare). La sua natura è stata a lungo dibattuta, ma ora è ben stabilito che si tratta di una cellula della linea linfoide B.
I suoi sinonimi includono "malattia di Hodgkin-Paltauf-Sternberg", "Hodgkin", "linfoma di Hodgkin", " granulomatosi maligna", "linfogranulomatosi maligna" e "cancro dei linfonodi".
L'origine delle cellule caratteristiche del linfoma di Hodgkin, le cellule di Hodgkin (mononucleate) e le cellule di Reed-Sternberg (multinucleate), è stata dibattuta a lungo e non è stato fino alla fine di questo secolo che è stato formalmente stabilito che queste cellule erano di origine linfoide B. Questa identificazione tardiva, a più di 150 anni dalla descrizione della malattia, è dovuta al fatto che queste cellule tumorali rappresentano solitamente solo l'1% della massa tumorale, per lo più costituita da un infiltrato di cellule di reazione. Inoltre, queste cellule non esprimono marcatori tipici di origine linfoide B o T.
La dimostrazione che tutte le cellule tumorali portano riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline con la presenza, inoltre, di mutazioni somatiche caratteristiche della linfogenesi B, riflette il fatto che queste cellule provengono dai centri germinali del ganglio. In una notevole proporzione di casi, queste mutazioni somatiche sono caratterizzate come sfavorevoli, il che avrebbe dovuto portare all'eliminazione per apoptosi di queste cellule; questa non eliminazione è all'origine, in alcuni casi, della trasformazione maligna di questi linfociti B.
Infine, molti studi recenti hanno potuto dimostrare che le cellule tumorali sono caratterizzate da una modificazione molto significativa del normale profilo di espressione genica: la maggior parte dei geni normalmente espressi nei linfociti B non lo sono più, mentre molte vie di trasduzione o trascrizione sono deregolamentate.
Un aumento delle dimensioni dei linfonodi ( linfoadenopatia ) è il segno più comune; la linfoadenopatia è ferma, ma indolore (a parte il classico ma raro dolore all'ingestione di alcol) e non infiammatoria. Sono più spesso localizzati nelle aree dei linfonodi cervicali, sopraclaveari o ascellari. L'esame può anche rilevare linfoadenopatia delle aree inguinali o crurali, splenomegalia o epatomegalia .
Alcuni sintomi possono essere secondari alla presenza di linfonodi profondi, in particolare segni polmonari: tosse cronica, secca o addirittura dispnea , e segni cardiaci: sindrome della vena cava superiore , in caso di linfoadenopatia mediastinica compressiva (una situazione rara nel linfoma di Hodgkin) .
Circa un terzo dei pazienti presenta anche segni generali (noti come segni o sintomi "B" ): perdita di peso (significativa se è maggiore del 10% del peso corporeo), astenia , febbre (significativa se> 38 ° per almeno 7 giorni), o sudorazioni notturne e profuse (significative se richiedono il cambio dei vestiti). Un prurito isolato e intenso è un segno classico e talvolta precede di molto la data della diagnosi.
La diagnosi di linfoma di Hodgkin può essere effettuata mediante puntura di un linfonodo. L'analisi di uno striscio di succo di linfonodo può infatti rivelare la presenza di cellule di Sternberg.
Ma la diagnosi formale del linfoma di Hodgkin si basa sullo studio patologico di un linfonodo. Ciò richiede una biopsia di una linfoadenopatia eseguita chirurgicamente (escissione di un linfonodo), oppure mediante puntura-biopsia al trequarti di un linfonodo, eseguita esternamente, da un radiologo, sotto il controllo di un'ecografia o di uno scanner.
L'esame patologico rivelerà l'associazione tra la presenza di grandi cellule maligne (chiamate Reed-Sternberg [RS]), binucleate, con nucleoli prominenti, e la distruzione della normale architettura del ganglio. Esiste anche un'importante reazione cellulare costituita da linfociti T, istiociti ed eosinofili. Questo studio anatomopatologico sarà accompagnato da uno studio dell'immunofenotipo delle cellule tumorali. Le cellule sono tipicamente CD15 + e CD30 +, spesso CD25 + e, in quasi la metà dei casi, LMP + (marcatore che indica che le cellule di Reed-Sternberg contengono il genoma del virus di Epstein-Barr ); il CD20 (marker B) è solitamente negativo; la sua positività dovrebbe suggerire un linfoma Popemma, tuttavia deve essere verificata.
Il patologo classificherà anche il linfoma di Hodgkin in uno dei suoi sottotipi istologici ( vedi sotto ), sapendo che questa classificazione di solito non modifica il trattamento da somministrare.
Il linfoma di Hodgkin può essere classificato in quattro sottotipi istologici sulla base dei dati dell'esame patologico.
La classificazione stabilita da Rye nel 1965 distingue quattro tipologie:
Più recentemente, la classificazione dell'OMS ha escluso da questo quadro le forme nodulari ricche di linfociti, oggi considerate come entità a sé stante (NLPH anglosassone, Popemma lymphoma, Popemma e Lennert paragranuloma). Secondo questa classificazione, ora si tratta del classico linfoma di Hodgkin con le seguenti sottoentità:
Infine, la forma con sclerosi nodulare è suddivisa in due sottogruppi a seconda della rarità (NS1) o della ricchezza (NS2) nelle cellule di Sternberg.
Una volta effettuata con certezza la diagnosi, l' ematologo deve effettuare una valutazione dell'estensione della malattia. Questa valutazione richiede:
Al momento della diagnosi verranno eseguiti numerosi altri test, principalmente per essere sicuri che non vi siano precedenti danni agli organi o controindicazioni all'uso di determinati farmaci. Prima di qualsiasi chemioterapia con antracicline vengono eseguiti un elettrocardiogramma e un'ecografia cardiaca transtoracica . Dei test di funzionalità polmonare vengono eseguiti prima della chemioterapia con bleomicina .
Il congelamento dello sperma in un centro per lo studio e la conservazione di uova umane e sperma viene offerto di routine ad adolescenti e uomini adulti perché alcuni farmaci chemioterapici utilizzati nel linfoma di Hodgkin sono sterilizzanti per i pazienti di sesso maschile.
Al termine della valutazione di estensione verrà determinato lo stadio della malattia secondo la classificazione di Ann Arbor ; questo distingue:
NB1: la milza conta come area linfonodale; l'invasione della milza può essere indicata con una "s"; il danno al fegato, d'altra parte, definisce lo stadio IV così come il danno ad altri organi.
NB2: L'invasione di un organo extralinfatico o delle membrane sierose (pleura, pericardio) per contiguità da un linfonodo invaso (ad esempio: invasione del parenchima polmonare o della parete toracica anteriore da una linfoadenopatia mediastinica) è indicata con una "E" .
L'assenza o la presenza di segnaletica generale viene segnalata aggiungendo una "A" o una "B". I casi in "a" o "b" possono essere classificati in base alla presenza o meno di segni biologici di infiammazione (questa classificazione è oggi poco più utilizzata).
Si distingue così tra le cosiddette forme localizzate (Stadi I e II) e le forme estese (Stadi III e IV) che vengono sottoposte a trattamenti di diversa intensità. Le fasi possibili vanno quindi da IA a IVBE. Si noti che la presenza dei segni B, o un'estensione per contiguità, può di per sé richiedere un cambio di gruppo terapeutico. Una forma IIBE avrà quindi una prognosi più grave di una forma IIIA.
Il principale fattore prognostico è il grado di estensione della malattia. Sono considerati anche altri fattori prognostici che possono essere utilizzati per la statificazione dei pazienti:
In questo studio, un paziente con nessuno di questi fattori aveva una probabilità dell'84% di sopravvivenza a 5 anni. La prognosi poi diminuisce a seconda del numero di fattori presenti, con la sopravvivenza a 5 anni che scende al 42% per i pazienti con 5 di questi fattori.
Carattere infiammatorio viene talvolta semplicemente preso in considerazione dal grado di aumento della velocità di sedimentazione nel 1 ° tempo (> 30 mm e> 50 mm ).
Si ritiene che il tipo istologico "sclerosi grumosa" abbia una prognosi più grave e può essere coinvolto anche nella stratificazione.
Infine, viene presa in considerazione anche la risposta del tumore. Si valuta in due modi: la diminuzione di volume nel tumore (le misurazioni delle masse tumorali sono quantificate da una TAC) e la persistenza o meno di un attaccamento positivo alla PET. Questa valutazione può essere eseguita precocemente (dopo solo 2 cure) o alla fine del trattamento. A seconda della qualità della risposta osservata, si deciderà, a seconda dei protocolli, di ridurre o intensificare il trattamento. Ad esempio, molti protocolli attuali suggeriscono di non irradiare i pazienti che hanno un'ottima risposta alla chemioterapia.
Con un trattamento adeguato, oltre il 90% delle malattie di Hodgkin è curabile . Il trattamento combina classicamente la chemioterapia e / o la radioterapia, sapendo che quest'ultima viene utilizzata sempre meno. La scelta terapeutica viene effettuata durante una riunione di consultazione multidisciplinare (come per qualsiasi cancro). Man mano che i trattamenti sono in corso, al paziente può essere proposto di integrare un protocollo terapeutico (vedi: terapie mirate).
L'intensità della chemioterapia dipenderà dall'entità della malattia. Secondo la stratificazione scelta dal protocollo, i pazienti vengono suddivisi in gruppi terapeutici in base allo stadio e alla presenza o assenza di determinati fattori prognostici.
La chemioterapia antitumorale più utilizzata per i pazienti adulti è l'ABVD che combina adriamicina , bleomicina , vinblastina e dacarbazina . Sviluppato in Italia negli anni '70, l'ABVD rimane il gold standard con cui confrontare altri tipi di trattamento. I corsi ABVD vengono ripetuti ogni 28 giorni per un totale da 3 a 8 corsi a seconda del grado di estensione e dei protocolli.
Vengono utilizzati altri tipi di cure:
In caso di ricaduta, vengono utilizzati corsi di chemioterapia che prevedono agenti non utilizzati in prima linea. Le cure principali sono IVA, ICE, DHAP, MINE, ecc.
Il linfoma di Hodgkin è una malattia molto radiosensibile (cioè "risponde" bene alla radioterapia ). Purtroppo la radioterapia è anche la principale fonte di sequele secondarie al trattamento, motivo per cui la medicina cerca di ridurne le indicazioni e la sua intensità.
Un modo per ridurre l'intensità della radioterapia è combinarla con la chemioterapia . Pertanto, l'atteggiamento di scelta è molto spesso un cosiddetto trattamento combinato.
La dose di radioterapia erogata era classicamente alta: 36 o anche 40 Gray ; questo viene gradualmente ridotto a 25 o addirittura 20 Gy.
Anche i campi di irradiazione si sono ridotti nel tempo: dall'irradiazione linfoide totale o dall'irradiazione estesa (classica mantelet ad esempio), il radioterapista è passato alla cosiddetta irradiazione di campo coinvolto o IFRT (viene irradiata solo l'area interessata), o anche " irradiazione nodulare ”o INRT (viene irradiato solo il linfonodo interessato).
Attualmente, si ritiene che una forma localizzata non debba essere trattata con radioterapia esclusiva (il trattamento combinato consente di erogare un'irradiazione meno intensiva); che le forme estese, in particolare lo stadio IV, devono essere trattate più spesso, almeno negli adulti, con chemioterapia esclusiva (al fine di evitare estese irradiazioni); e che i pazienti che rispondono precocemente alla chemioterapia potrebbero probabilmente non essere irradiati (valutazione in corso).
L'irradiazione viene eseguita in più sessioni (si tratta di irradiazione frazionata).
La zona sopra-diaframmatica (mantello, ecc. ) Deve essere irradiata, quindi se necessario la zona sotto-diaframmatica (Y rovesciata, barra lombosplenica, ecc .). L'irradiazione sopra o sotto il diaframma viene generalmente distribuita su 2 o 3 settimane a seconda della dose totale erogata.
I principali effetti collaterali della radioterapia sono: ritardo della crescita nell'area irradiata nei bambini, danno alla tiroide (ipotiroidismo, cancro), insufficienza ovarica (menopausa precoce o addirittura sterilità quando le ovaie si trovano nel campo di irradiazione e non sono state spostate prima di questa) , danno coronarico: stenosi delle arterie (angina, infarto miocardico), ecc. ma anche tumori maligni (cancro al seno, osteosarcoma, ecc. ) e leucemie mieloblastiche acute o mielodisplasie (il rischio di emopatia maligna secondaria è aumentato anche da alcune chemioterapie, in particolare agenti alchilanti ).
La frequenza attesa di queste complicazioni nei protocolli attuali sarà, a priori, molto inferiore a quella osservata nei vecchi protocolli, viste le modifiche nella gestione apportate nel tempo.
Il trapianto autologo viene eseguito da un campione di midollo autologo, o più spesso qui da un campione di cellule staminali ematopoietiche circolanti (HSC) ottenute per citaferesi dopo mobilizzazione mediante un ciclo di chemioterapia adattata e un fattore di crescita della linea granulare (G- CSF). Si tratta qui di giocare su un "effetto dose": al paziente viene somministrata una chemioterapia molto intensiva, associata o meno ad un'irradiazione total body e vengono quindi reintegrate le HSC, che consentiranno al paziente di uscire dall'aplasia in. una media di 3 settimane dopo la reiniezione.
Il trapianto autologo è indicato in prima linea per pazienti refrattari o con criteri prognostici iniziali molto sfavorevoli e in caso di recidiva. Alcuni protocolli utilizzano un doppio approccio di autoinnesto .
Il midollo allogenico rimane una parte sperimentale nel trattamento del linfoma di Hodgkin ma un effetto di trapianto di linfoma non Hodgkin è ben stabilito: il rischio di recidiva è ridotto (rispetto a un autotrapianto) utilizzando l'effetto allogenico dell'eliminazione di eventuali cellule tumorali residue da parte delle cellule immunitarie del donatore . Il trapianto allogenico è indicato soprattutto nei pazienti recidivanti dopo trapianto autologo. Le procedure sono le stesse di un autotrapianto: condizionamento (chemioterapia intensiva associata o meno all'irradiazione corporea totale ) quindi reiniezione delle HSC. Per alcuni pazienti fragili, il condizionamento per l'innesto sarà ridotto (questo è chiamato "mini-innesto"). Le conseguenze di un allotrapianto sono più lunghe e potenzialmente più complicate di quelle di un innesto automatico. La prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite richiede in particolare un'immunosoppressione prolungata e questo, come il trapianto scarsamente controllato contro la malattia dell'ospite , aumenta notevolmente le conseguenze del trapianto. Il controllo della malattia del trapianto è importante per il successo del trapianto allogenico: è auspicabile perché la sua insorgenza è associata a una riduzione del rischio di recidiva, ma non dovrebbe essere troppo tossico per il paziente. Infine, la mortalità post-allotrapianto è superiore a quella dell'autotrapianto. Tutto ciò spiega perché il trapianto allogenico è generalmente offerto nei casi più gravi.
Molti nuovi farmaci sono attualmente allo studio (fasi II e III) nel linfoma di Hodgkin: si tratta di anticorpi monoclonali (anti- CD30 ) o farmaci che inibiscono le istone deacetilasi (panobinostat) o m-TOR. SGN-35 o brentuximab vedotin , anti-CD30 accoppiato con chemioterapia, aurostatina, appare quindi molto promettente.
Infine, alcuni stanno valutando l'interesse di un monoclonale anti-CD20 ( rituximab ); sebbene la cellula di Sternberg non esprima CD20, una teoria attuale ipotizza che le cellule staminali tumorali siano CD20 + e che l'eliminazione di queste cellule staminali eliminerebbe il rischio di ricaduta.
Resta tuttavia da definire il ruolo di questi nuovi agenti nel trattamento del linfoma di Hodgkin.
Questi trattamenti mirano in particolare a prevenire alcune complicazioni della chemioterapia. Ad esempio, l' eritropoietina (EPO) può essere prescritta per i pazienti anemici, così come i fattori di crescita dei granulociti (G-CSF) per i pazienti aplastici. I trattamenti dovrebbero anche prevenire infezioni opportunistiche, vomito e dolore.
A differenza di altri linfomi, la cui frequenza aumenta con l'età, i linfomi di Hodgkin hanno una curva di frequenza bimodale: si verificano infatti più frequentemente in due fasce di età distinte, la prima fascia di età è quella dei giovani adulti tra i 20 ei 30 anni e il secondo circa 70 anni. Questa malattia colpisce più frequentemente gli uomini, tranne nel caso di forme con sclerosi grumosa , un sottotipo istologico che colpisce più frequentemente le donne. Secondo un recente studio della rivista medica Lancet , la sua incidenza , circa 4 su 100.000, è in aumento nei giovani adulti. Tuttavia, questa malattia rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori conosciuti.
In Francia , il rapporto dell'Istituto del cancro pubblicato nel 2009, stima il numero di casi per l'anno 2005 a 1544 (757 donne, 787 uomini); questo rende una causa rara di cancro: lo 0,5% dei tumori e il 24 ° posto su 25 località esaminate. Dal 1980 l'incidenza annuale è diminuita negli uomini mentre è aumentata nelle donne: + 3,3% all'anno dal 2000 al 2005.
La malattia è ancora più rara nei bambini e colpisce principalmente i bambini sopra i 10 anni e gli adolescenti. Tra i rarissimi bambini piccoli colpiti c'è una fortissima predominanza di maschi. Il numero stimato di casi di età pediatrica è di circa cento all'anno in Francia.
L'eziologia del linfoma di Hodgkin non è chiara. Tuttavia, sono stati identificati alcuni fattori coinvolti nell'oncogenesi di questo linfoma.
Il virus Epstein-Barr , responsabile della mononucleosi infettiva , sembra svolgere un ruolo in alcune forme di linfoma di Hodgkin. Il virus EBV è presente nelle cellule di Reed-Sternberg (RS) nel 40% dei casi classici di HL in pazienti provenienti da paesi sviluppati, in particolare nelle forme di cellularità mista e in quelli con deplezione linfocitaria; questa percentuale è più alta nei bambini e nei paesi emergenti: il 90% dei casi ad esempio per i casi pediatrici in Centro America o Sud America .
I pazienti con infezione da HIV hanno anche una maggiore incidenza di linfomi, incluso il linfoma di Hodgkin; in essi l'associazione con EBV è pressoché costante.
Nelle cellule RS hanno espresso tre proteine virali (EBNA1, LMP1 e LMPA2) e anche due RNA non codificanti. È accertato che queste proteine virali svolgono un ruolo nel processo tumorale; nei casi in cui le cellule RS non contengono il genoma EBV, mutazioni in un gene, TNFAIP3 potrebbe "sostituire" il virus.
L'esposizione materna a pesticidi domestici (gli insetticidi sembrano coinvolti) durante la gravidanza è un fattore di rischio per il bambino (rischio raddoppiato), ad eccezione del linfoma di Hodgkin tipo sclerosi nodulare ( sclerosi nodulare o per NSHL anglosassone), una forma che colpisce principalmente le ragazze più grandi .
Fu descritto per la prima volta da Sir Thomas Hodgkin nel 1832 . Mezzo secolo dopo, Wilms propose il nome di malattia di Hodgkin . Nel 1902, Dorothy Reed e Carl Sternberg descrissero le cellule caratteristiche del linfoma di Hodgkin: cellule di Hodgkin, mononucleari e cellule di Reed-Sternberg, polinucleate. L'origine del linfoma di Hodgkin è stata a lungo dibattuta: infiammatoria, infettiva (tubercolosi in particolare) o tumorale.
Il primo tentativo di chemioterapia risale al 1947 con un derivato del gas mostarda con un successo molto relativo. La prognosi era spaventosa poiché la durata della vita non superava i due anni dopo la diagnosi. Sono stati compiuti progressi molto significativi con lo sviluppo, per la prima volta in medicina, della terapia multifarmaco. La prima cura fu MOPP nel 1964 (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisone) poi ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) a metà degli anni '70.
Ségolène de Margerie, quanti giorni ancora, mamma? , testimonianza.