La cronofarmacologia moderna è una branca della cronobiologia che si interessa allo studio dell'azione del farmaco in base alla periodicità biologica del soggetto o del tessuto in cui il farmaco svolge un ruolo. È anche lo studio dei parametri caratterizzanti la bioperiodicità endogena.
Pertanto, questa scienza mira a ottimizzare l'azione dei farmaci in base al ritmo biologico del paziente. Una definizione più semplice sarebbe dire che la cronofarmacologia è la fusione tra farmacologia e cronobiologia .
Questa scienza può essere suddivisa in diversi rami:
Il ritmo biologico inizia ad essere considerato e studiato più di 200 anni fa, vale a dire durante la seconda metà del XVIII secolo. Inizia mettendo in relazione gli effetti del periodo di rotazione della Terra e la ritmicità del corpo umano. Julien-Joseph Virey dimostra anche i benefici dell'applicazione dell'oppio in momenti specifici della giornata.
Nel 19 ° secolo , gli scienziati hanno caratterizzato la ritmicità del polso che ha portato alla creazione dell'ECG nella medicina moderna. Questo progresso ha permesso di comprendere la ritmicità della dilatazione dei vasi sanguigni nell'arco di 24 ore. Tuttavia, non è stato fino al 20 ° secolo che sono stati descritti i diversi tipi di ipertensione , consentendo così lo sviluppo futuro di trattamenti cronofarmacologici. Questi trattamenti si basano sia sul dosaggio utilizzato che sul momento ideale in cui il farmaco deve essere applicato per consentire al paziente di avere una pressione sanguigna normale per 24 ore.
L' ulcera gastrica è una malattia che colpisce almeno una volta nella vita il 10% di tutti gli occidentali. Potendo causare gravi disagi, i ricercatori hanno deciso di studiare i ritmi cronobiologici delle ulcere gastrointestinali. Le ulcere sono fortemente correlate al pH dello stomaco, poiché un pH troppo acido può causare la rottura delle pareti gastriche. Si può osservare una variazione temporale del pH dello stomaco durante il giorno. Infatti, per le persone sane a stomaco vuoto, le cellule gastriche secernono acido come minimo tra le 10:00 e le 12:00 (mezzogiorno), la secrezione acida aumenta rapidamente intorno alle 16:00 e raggiunge un picco intorno alle 22:00.
Questo aumento dell'acidità di stomaco alla fine della giornata è anche seguito da un aumento della secrezione di muco protettivo dalle pareti dello stomaco. Nei ratti, la secrezione di muco è inferiore del 40% durante i periodi di veglia rispetto al sonno.
Questa ritmicità dell'acidità gastrica ha quindi permesso di coniugare la cronobiologia con la farmacologia per cercare di trovare la fascia oraria migliore per la somministrazione dei farmaci contro le ulcere.
I medici hanno scoperto che la somministrazione orale di 800 mg di cimetidina alle 23:00 aumenterà il pH gastrico a 6,0 durante la notte, mentre due dosi di 400 mg di cimetidina somministrate alle 8:00 e alle 23:00 aumenteranno il pH gastrico a 6,0 durante la notte. a 4,0 il pH dello stomaco.
Inoltre, la somministrazione di 300 mg di ranitidina ha ridotto l'acidità gastrica del 72% quando il farmaco è stato assunto in tarda serata. Quando la stessa dose è stata assunta al mattino, il farmaco ha abbassato l'acidità dello stomaco solo del 34%. Il tempo di assunzione del farmaco può quindi più o meno raddoppiare l'efficacia del farmaco.
Il rene è l'organo più importante nell'eliminazione dei farmaci, che verranno escreti immodificati o sotto forma di metaboliti. A causa della somiglianza tra le funzioni svolte dal rene, la conoscenza cronobiologica di quest'ultimo è relativamente limitata, ma non insignificante.
La velocità di filtrazione glomerulare è misurata dalla purificazione di una sostanza che è liberamente filtrata. L' inulina è usata come esempio perché è un buon marker per determinare la velocità di filtrazione glomerulare. La clearance dell'inulina è massima negli esseri umani tra le 08:00 e le 20:00 e la clearance della stessa è minima tra la mezzanotte e le 04:00. L'entità della variazione circadiana nella filtrazione glomerulare nell'uomo è di circa il 20% durante un'intera giornata e questa filtrazione è massima durante i periodi di attività.
La filtrazione glomerulare così come il flusso sanguigno renale e il volume delle urine sono al loro picco durante il periodo di attività nell'uomo e le loro variazioni circadiane hanno un impatto sull'escrezione dei farmaci da parte dei reni. La variazione circadiana della farmacocinetica è stata studiata anche in volontari umani sani. Prendiamo l'esempio della famiglia degli aminoglicosidi , con gentamicina e isepamicina. In volontari sani, questi due antibiotici si trovano nel valore massimo la sera / notte, mentre nel valore minimo la mattina. Pertanto, l'emivita di eliminazione di questi antibiotici segue lo stesso principio circadiano della filtrazione glomerulare, cioè è massima quando sono attivi volontari sani.
La cronofarmacologia è utile anche per risolvere problemi legati all'endocrinologia. Come visto sopra, il tempo di somministrazione del farmaco può avere un grande effetto. Questo perché in alcuni casi somministrare una dose giornaliera di corticosteroidi nel pomeriggio è più efficace che somministrare quattro volte la dose durante il giorno.
Non solo un'efficace somministrazione mattutina riduce al minimo il rischio di insufficienza renale .
Un normale ciclo circadiano di cortisolo vedrebbe un picco al risveglio e un graduale declino durante il giorno, fino al momento di dormire. Quando l'individuo dorme, c'è un rapido aumento della quantità di cortisolo endogeno ed è massimo quando si sveglia e il ciclo ricomincia. Tuttavia, al risveglio di una dose di un corticosteroide, come i glucocorticoidi esogeni, ci sarà un'inibizione della quantità di cortisolo endogeno. Pertanto, il livello di cortisolo endogeno sarà molto basso e in questa situazione il sistema si occuperà ora di eliminare la quantità di glucocorticoidi esogeni durante il giorno, mantenendo la sua quantità di cortisolo endogeno a un livello basso.
Tuttavia, c'è un pericolo nella somministrazione di farmaci. A seconda della quantità di glucocorticoidi somministrati, si verificherà una diminuzione della quantità di cortisolo prodotta naturalmente dalla corteccia surrenale . Quantità che può anche diminuire completamente se la dose somministrata è maggiore della produzione settimanale.
Un esempio concreto dell'uso della cronofarmacologia è il trattamento del morbo di Addison . Gli individui con questa malattia sperimenteranno una stanchezza estrema a causa di un livello molto basso di cortisolo, causato da un fallimento della loro corteccia surrenale. Il trattamento di questa malattia tiene conto degli aspetti della cronofarmacologia. Questo inizia con una grande dose di corticosteroidi al mattino, seguita da una dose bassa nel tardo pomeriggio. Questa somministrazione asimmetrica permette di correggere il loro ritmo circadiano anormale e di eliminare la sensazione di fatica.