La Cronoterapia si riferisce all'uso di cicli endogeni, compresi i ritmi circadiani , nel trattamento di varie malattie o condizioni. Si tratta quindi di una branca della cronobiologia . Ha lo scopo di sincronizzare i ritmi circadiani e utilizzarli a fini terapeutici al fine di curare o almeno alleviare vari disturbi, in particolare ripristinando l'equilibrio di ormoni e neurotrasmettitori.
Il termine cronoterapia si riferisce generalmente al trattamento non farmacologico delle fasi del sonno (tipicamente DSPD). Nel contesto del trattamento farmacologico, i termini cronoterapia o cronofarmacologia sono meno ambigui e sono, come la cronoterapia, branche della cronobiologia. La cronoterapia consiste quindi nel posticipare l'ora di andare a letto di diverse ore ogni giorno in modo che la persona possa addormentarsi negli orari più adatti al proprio stile di vita (a priori la notte per svegliarsi la mattina). La "cronoterapia inversa" è invece utilizzata se si tratta di azzerare anticipando di alcuni minuti al giorno l'ora di coricarsi nella rara situazione di persone che hanno un ritmo circadiano inferiore alle 24 ore (in genere gli esseri umani hanno un ritmo piuttosto maggiore di 24 ore senza zeitgerber). La cronoterapia differisce anche dai trattamenti con la luce chiamati "terapia della luce".
La cronofarmacologia è lo studio degli effetti dei farmaci secondo i ritmi circadiani, al fine di fornire un trattamento ottimale ai pazienti e ridurre al minimo gli effetti avversi. Questo perché i farmaci possono avere risultati diversi nell'arco delle 24 ore, il che significa che gli effetti delle sostanze farmacologiche sono influenzati dall'ora della loro somministrazione durante la giornata. L'efficienza varia con i cambiamenti circadiani di pH, temperatura, cicli cellulari o sintesi proteica.
Ecco un esempio di cronoterapia durante una settimana di trattamento, il paziente si addormenta 3 ore dopo ogni giorno fino al raggiungimento dell'ora di sonno e veglia desiderata.
Giorno 1 : dormire dalle 5:00 alle 13:00
Giorno 2 : dormire dalle 8:00 alle 16:00
Giorno 3 : dormire dalle 11:00 alle 19:00
Giorno 4 : dormire dalle 14:00 alle 22:00
Giorno 5 : dormire dalle 17:00 all'1:00
Giorno 6: dormire dalle 20:00 alle 4:00
Giorno 7 e dopo : dormire dalle 23:00 alle 7:00
La cronoterapia ritarda l'ora di coricarsi per potersi svegliare prima perché andare a letto prima non significa addormentarsi prima e non è proprio il numero di ore sdraiate che conta ma il numero di ore di sonno durante la settimana. Possono esistere anche cronoterapie modificate come la cronoterapia inversa o SDPA ("deprivazione controllata del sonno con avanzamento di fase").
Nel 1814, Julien Joseph Virey , antropologo e naturalista francese, cita nella sua tesi Effemeridi della vita umana, o ricerche sulla rivoluzione quotidiana e la periodicità dei suoi fenomeni nella salute e nelle malattie , le sue osservazioni e le sue conclusioni sulla correlazione tra l'assunzione di farmaci e l'ora del giorno.
“Non tutti i farmaci sono indicati anche in ogni momento, e anche qui è necessario consultare il periodo diurno. Gli ipnotici, i narcotici, l'oppio, a parte le congetture estreme, non starebbero bene al mattino, quando tutte le facoltà tendono a svegliarsi; ma questi rimedi hanno un'azione più intensa e benefica la sera, perché le forze della natura bramano il sonno e il riposo . "
Questa ipotesi era all'avanguardia ma non poteva essere spiegata a quel tempo, data la mancanza di comprensione della biologia molecolare e la mancanza di verifica sperimentale. Fu solo negli anni '60, quando fu scoperta la cronobiologia e i suoi aspetti genetici e molecolari, che questa teoria fu spiegata.
La cronoterapia come la conosciamo oggi è stata studiata per la prima volta nella seconda metà del XX secolo. In effetti, il simposio del 1960 al Cold Spring Harbor Laboratory ha posto le basi per la ricerca sulla cronobiologia, che ha permesso di esplorare diversi orizzonti degli orologi endogeni, in particolare i ritmi circadiani.
Nel 2017 il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina è stato assegnato a Jeffrey C. Hall , Michael Rosbash e Michael W. Young per le loro ricerche sul controllo dei ritmi circadiani, che hanno portato la cronoterapia al centro delle discussioni della comunità scientifica.
La depressione è un disturbo complesso che coinvolge fattori genetici, fisiologici, psicologici e ambientali le cui manifestazioni cliniche possono essere variazioni del ritmo veglia/sonno, dell'umore o della secrezione di cortisolo . La depressione è anche caratterizzata da disattenzione, cambiamenti nelle abitudini alimentari, problemi di apprendimento e di memoria e stress psicologico. Queste alterazioni sono riconosciute come risultanti da disturbi cronobiologici.
Poiché molti pazienti non possono seguire trattamenti farmacologici a causa di effetti collaterali o costi elevati, sono stati introdotti trattamenti alternativi come la cronoterapia. Numerosi studi dimostrano che la cronoterapia è efficace nel trattamento dei problemi dell'umore e del sonno, inclusa la depressione. Nella cronoterapia vengono utilizzate varie strategie come la terapia della "mancanza di sonno", la "veglia", l'avanzamento nella fase del sonno o anche la terapia giorno/notte. L'uso di queste tecniche potrebbe ridurre la durata della degenza ospedaliera, aumentare il tasso di guarigione e ridurre la prescrizione di trattamenti farmacologici.
Terapia della luceLa fototerapia consiste nell'esporre gli occhi a livelli di luce intensi per brevi periodi di tempo e in momenti strategici della giornata al fine di sincronizzare l'orologio biologico interno del nostro corpo. L'intensità della luce varia tra 2.000-10.000 lux, con un tempo di esposizione che varia dai 30 ai 120 minuti al giorno. Sebbene questa terapia venga solitamente eseguita al mattino, l'esposizione serale può essere utilizzata per produrre anticipazioni o ritardi di fase. Diversi studi hanno mostrato miglioramenti nell'umore, nel sonno e nei livelli di melatonina come risultato di questa terapia.
Terapia della privazione del sonnoQuesta terapia consiste nel rimanere svegli per lunghi periodi di tempo, e permette una rapida riduzione (in 24/28h) dei sintomi depressivi in circa il 40-60% dei pazienti. Sebbene il meccanismo d'azione di questa terapia sia sconosciuto, sembra che possa alterare il sistema circadiano e aumentare i livelli di alcuni neurotrasmettitori come la serotonina , la dopamina e la noradrenalina . Sebbene gli effetti siano rapidi, purtroppo durano solo poco tempo ed è possibile una ricaduta nel disturbo dopo l'interruzione della terapia.
Tripla cronoterapiaConsiste nel combinare la terapia "leggera", la "mancanza di sonno" e l'avanzamento di fase nel sonno. Diversi studi dimostrano che migliora rapidamente i sintomi depressivi.
Combinazione di trattamentiL'azione combinata di più strategie di cronoterapia, o con la somministrazione di trattamenti farmacologici, potrebbe prolungare la durata degli effetti terapeutici.
Uno studio randomizzato (2019) condotto su oltre 19.000 pazienti ipertesi e una revisione delle recenti conoscenze sull'argomento hanno concluso che l'assunzione di farmaci antipertensivi la sera (piuttosto che la mattina) riduce il rischio di un evento cardiovascolare maggiore ( "Morte cardiovascolare , infarto del miocardio, rivascolarizzazione coronarica, insufficienza cardiaca o ictus" ) del 45%.
Oltre alla depressione, la cronoterapia viene utilizzata anche nella cura del cancro e, più specificamente, nella chemioterapia . I ritmi biologici stanno diventando sempre più importanti nella ricerca sul cancro e sul suo trattamento. In effetti, l'osservazione della mitosi delle cellule del cancro della pelle e del seno nell'uomo ha portato all'ipotesi che l'orologio molecolare in queste cellule anormali non sia sincronizzato con l'orologio nelle cellule sane. Questa ipotesi è stata supportata da studi moderni tra cui l'oncologo e pioniere della cronoterapia Francis Levi che ha confrontato le cellule tumorali del fegato nei topi, nel 2006. Un altro studio sui tumori ovarici umani, stima lo spostamento tra il ritmo biologico delle cellule tumorali e quello delle cellule normali a quasi 12 ore.
È importante notare che frequenti disturbi circadiani (come il jet lag o il lavoro notturno) accelerano lo sviluppo di tumori cancerosi perché il sistema circadiano è direttamente coinvolto nella riparazione del DNA e nel processo di divisione cellulare . Anche le irregolarità del ciclo del sonno sono comuni nei pazienti.
Il trattamento di vari tumori con la cronoterapia consiste quindi nella somministrazione di farmaci e agenti antitumorali secondo i ritmi circadiani delle cellule tumorali per curarle quando sono più ricettive. In altre parole, il paziente viene trattato quando le cellule sane sono le meno vulnerabili alla tossicità del trattamento, e/o quando le cellule cancerose sono le maggiori. Francesco Levi afferma infatti che "la somministrazione del trattamento al momento giusto può aumentarne l'efficacia e diminuirne la tossicità". La sensibilità del corpo agli agenti antitumorali varia, tra le altre cose, a seconda della produzione circadiana di diverse proteine.
La cronoterapia è già stata utilizzata per alcuni tipi di cancro, incluso il cancro al colon . La chemioterapia combinata con la cronoterapia è risultata efficace in alcuni casi, ma non in altri, poiché diversi fattori influenzano i ritmi biologici e il trattamento cronoterapeutico di un paziente, come il sesso , la fisiologia circadiana o il genoma.
Pertanto, la cronoterapia ha il potenziale per migliorare l'efficacia e ridurre la tossicità dei trattamenti contro il cancro, in particolare con l'uso di nuovi agenti antitumorali. Tuttavia, è ancora agli inizi e mancano prove cliniche. Sono necessari più risultati perché sia pienamente accettato dalla comunità scientifica. Secondo Francis Levi, "il concetto è scientificamente accettato, ma la comunità medica ancora non lo accoglie con entusiasmo".
Gli ultimi progressi in questo campo riguardano lo studio dell'individualizzazione della cronoterapia al fine di aumentarne l'efficacia. Infatti, lo studio della correlazione tra le variazioni interindividuali del genoma e la diversità dei fenotipi è un concetto chiave nelle scienze moderne. La farmacogenomica è la branca che affronta l'influenza delle variazioni genetiche sulla risposta dei pazienti, più precisamente dalla correlazione tra l'espressione di un gene e l'effetto (efficacia o tossicità) di una sostanza farmacologica. In considerazione di ciò, la farmacogenomica permetterebbe di ottimizzare la cronoterapia tenendo conto del genotipo di ciascun paziente per garantirne la massima efficacia e minimizzare gli effetti collaterali. Un simile approccio darebbe vita a una “medicina personalizzata” dove i trattamenti farmacologici e i loro “tempi” di somministrazione sono ottimizzati per ogni individuo.
Per il dottor Francis Levi, "nonostante gli ostacoli pratici e logistici, la cronoterapia è un passo in più verso una cura specialistica". La cronoterapia, infatti, dovrebbe diventare un elemento essenziale da considerare in vista di una “medicina adattata” per ogni paziente.