Leucemia mieloide cronica

Leucemia mieloide cronica Cellula in metafase , positiva per il riarrangiamento bcr / abl in ibridazione rilevabile in situ in fluorescenza (FISH) . Dati chiave

Specialità	Oncologia

Classificazione e risorse esterne

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205.1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
Malattie DB	2659
MedlinePlus	000570
eMedicine	199425
eMedicine	med / 371
Maglia	D015464
Farmaco	Uramustina ( en ) , busulfan , idarubicina , ciclofosfamide , plicamicina ( en ) , idrossiurea , tioguanina idrato ( d ) , imatinib mesilato ( d ) e pipobroman

Avvertimento medico

La leucemia mieloide cronica ( LMC ) è una proliferazione mieloide monoclonale predominante a maturazione senza blocco del lignaggio granulare a livello splenico e midollare.

Nell'uomo è una delle 4 principali sindromi mieloproliferative (con policitemia vera , trombocitemia essenziale e splenomegalia mieloide ). Colpisce principalmente gli adulti tra i 30 ei 50 anni ed è favorita dall'esposizione al benzene e ai raggi ionizzanti.

Sintomi clinici

L'esordio è insidioso e alcuni casi vengono scoperti casualmente durante un emocromo di routine in soggetti apparentemente sani.

Sintomi generali

La condizione generale è all'inizio ben conservata. La febbre è assente o si riduce a febbre . Tuttavia, il paziente avverte affaticamento, sudorazione, inappetenza, a volte dispnea . Alcuni soggetti possono essere inizialmente sospettati di ipertiroidismo  : c'è infatti un aumento del metabolismo basale, ma ciò è dovuto alla proliferazione leucemica (ipermetabolismo di tutti gli stati neoplastici ).

Sintomi correlati all'anomalia del sangue

L' anemia e la tendenza alle infezioni generalmente mancano durante i primi mesi di evoluzione perché i globuli bianchi sono funzionali. Un po 'più spesso c'è una tendenza alle emorragie (emorragie gengivali, epistassi , porpora , emorragie durante le avulsioni dentali).

Sintomi legati allo sviluppo del tessuto leucemico

a) La milza è grande ( splenomegalia ): a volte colpisce la fossa iliaca sinistra. È duro e indolore a meno che non ci sia perisplenite . In questo caso possiamo percepire un attrito alla palpazione o all'auscultazione. La splenomegalia si manifesta spesso con pesantezza nell'epigastrio o nell'ipocondrio sinistro, a volte con un forte dolore in caso di perisplenite.

b) I linfonodi non sono ingrossati nella maggior parte dei casi. Le forme con linfoadenopatia sono generalmente considerate gravi.

c) Il fegato è spesso un po 'ingrossato, almeno alla fine.

d) Le ossa possono essere dolorose, spontaneamente o sotto pressione.

Citogenetica ed eziologia

Anomalie iniziali

• Cromosoma Philadelphia (Ph):
  è un cromosoma 22 accorciato sul suo braccio lungo, il più delle volte il risultato di una reciproca traslocazione t (9; 22) (q34; q11) cosiddetta standard. È presente, in questa forma o in altre, in più del 90% dei casi.
• Punti di interruzione genica:
  • localizzato sul cromosoma 9 (dove c'è un guadagno in lunghezza sul braccio lungo), nel grande introne 1 del gene ABL che, per il suo prodotto nucleare e citoplasmatico, controlla, con ATM , RB1 e p53 , la moltiplicazione cellulare , soprattutto se Il danno al DNA richiede riparazione  ;
  • e sul cromosoma 22, tra gli esoni b2 e b3 o b3 e b4, nei pochi kb della zona M-bcr del gene BCR, dove sono raggruppati i punti di impatto di tutti i pazienti.
• BCR / ABL
  neogen : Si forma un neogeno chimerico: BCR / ABL. La parte iniziale di BCR, con il suo promotore , rimasta sul cromosoma 22, è realizzata in continuità con il frammento di ABL, che rappresenta la quasi totalità del gene, proveniente dal cromosoma 9.
  Il messaggero viene tradotto in una proteina ibrida, p210 Bcr -Abl (210 kDa). È largamente dominante, associata a una piccola quantità di una forma più corta, p190, qui originata da uno splicing alternativo del messaggero (isolato, caratterizza la leucemia linfoblastica acuta ).
• Varianti
  I complessi di traslocazione (poco meno del 10% dei casi) coinvolgono uno o più cromosomi oltre al cromosoma 9 e al cromosoma 22, ma risultano comunque nella produzione delle proteine ​​b2 / a2 o b3 / a2.
  
  Nel 5% dei pazienti, BCR / ABL può essere dimostrato mentre il cariotipo è normale. In questi Ph-BCR / ABL + LMC, di aspetto ed evoluzione usuali, è l'unico marker della popolazione maligna e si deve ricorrere alla biologia molecolare (e / o all'ibridazione in situ ) per identificare questi casi e seguirli.
  
  La rispettiva influenza di queste varie specie di proteine ​​rimane controversa. Ci sono forme rare, a p230, chiamati polinucleari , spesso anche con una progressione più lenta di hyperplatelet malattie e una rara, un'entità mielomonocitica aggressivo al P190.
• La cosiddetta LMC atipica
  Circa il 5% dei casi che inizialmente evocano LMC non hanno né la fusione Ph né BCR / ABL. Sfumature ematologiche contraddistinguono queste emopatie, di evoluzione più sfavorevole.

Anomalie secondarie

Ulteriori anomalie cromosomiche ( cromosomi soprannumerari + 8, + Ph, + 19, presenza di un iso 17q) e / o geniche (colpendo p53, p16, Rb) sono quasi costanti al momento dell'AT. Derivano dall'instabilità genomica, che dipende da Bcr-Abl ed è parte integrante della LMC. Potrebbe essere collegato, almeno in parte, alla metilazione anormale di vari siti del DNA . Il numero e la natura di queste anomalie influenzano la prognosi, la scelta terapeutica e il decorso della malattia.

Esami di laboratorio

• Emocromo
  • I globuli bianchi sono maggiori di 50 g / le tipicamente tra 100 e 300 G / L (da 100.000 a 300.000 / mm³). Il loro numero può però essere molto più alto, e raggiungere i 1000 G / L (ovvero 1 milione / mm3): è in questi casi, dove la sedimentazione del sangue in provetta mostra uno spesso strato leucocitario cremoso tra il sedimento eritrocitario e lo strato di plasma, che la malattia merita davvero il nome di leucemia ("sangue bianco") datogli da Virchow . Le forme sub- e aleucemiche di mielosi cronica sono rare. Qualitativamente, questi GB sono rappresentati principalmente da granulociti maturi, principalmente neutrofili (50-70%). Gli eosinofili e basofili sono anche molto numerosi. Il resto della popolazione bianca del sangue è rappresentato dai precursori immediati dei granulociti: metamielociti , mielociti e promielociti , soprattutto neutrofili. I mieloblasti sono pochi (1-5%). La loro comparsa numerica segnala l'inizio della trasformazione acuta.
  • Globuli rossi  : non c'è o è moderata anemia, almeno inizialmente. Possiamo trovare alcuni eritroblasti . Nel periodo terminale l'anemia diventa grave.
  • Piastrine  : all'inizio il numero di piastrine è frequentemente aumentato. Il thrombocytopenia si è mosso con trasformazione affilata.

• Mielogramma
  • Il midollo osseo è molto ricco di cellule, mostra iperplasia del tessuto granulopoietico.

• Citogenetica e biologia molecolare
  • Cariotipo  : rilevamento e monitoraggio del cromosoma Philadelphia t (9:22) e possibili anomalie cromosomiche aggiuntive. Il 95% dei casi è Ph +, solo il 5% è Ph-.
  • FISH  : ricerca e monitoraggio del gene di fusione Bcr-Abl.
  • RT-PCR

• Altri esami: il livello di acido urico nel sangue e l'escrezione urinaria di acido urico sono generalmente aumentati, in connessione con l' ipermetabolismo degli acidi nucleici del tessuto proliferante.

Evoluzione e prognosi

La leucemia mieloide cronica (LMC) è rimasta a lungo una malattia a prognosi infausta, trasformandosi inevitabilmente in leucemia acuta che può sfuggire a qualsiasi possibilità terapeutica.

Il trapianto allogenico di midollo osseo era l'unico trattamento curativo disponibile all'epoca, ma non tutti i pazienti potevano trarne beneficio, poiché i donatori compatibili erano rari e il suo tasso di mortalità si avvicinava al 20%.

Dall'inizio degli anni 2000, le nuove terapie cosiddette mirate, che consentono di frenare la crescita anarchica delle cellule tumorali, hanno trasformato la prognosi della malattia. I pazienti con LMC possono ora aspettarsi di vedere la loro condizione stabilizzarsi al punto da consentire la prosecuzione di un'attività professionale, soggetta a trattamento continuato, con una normale aspettativa di vita. Il primo rappresentante di queste nuove terapie è imatinib mesilato ( Glivec ), un inibitore competitivo dell'attività tirosin chinasica BCR / ABL. Nel 2001 ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio europea come farmaco orfano per il trattamento della leucemia mieloide cronica. Sono disponibili nuove molecole per individui resistenti a Glivec , come dasatinib ( Sprycel ) commercializzato dal 2006 e nilotinib ( Tasigna ) dal 2008.

Diagnosi differenziali

La LMC difficilmente può essere confusa con le reazioni leucemoidi che sono stati non leucemici in cui il quadro ematologico e talvolta il quadro clinico (anemia, milza grande, emorragie) hanno una certa somiglianza con le leucemie. La diagnosi differenziale può essere eventualmente una trombocitemia essenziale . Il cariotipo consente di differenziare completamente la patologia.

Complicazioni

• Vascolare: trombosi ed emorragie La
  trombocitosi e la trombocitopenia che accompagnano qualsiasi sindrome mieloproliferativa possono essere la causa di trombosi venose ed emorragie (si pensi all'ulcera peptica). La trombopatia che può essere associata aumenta il rischio di sanguinamento.
• Vascolare: leucostasi
  Leucostasi da iperleucocitosi può causare insufficienza respiratoria acuta. La retinite leucemica può essere osservata anche nel fondo oculare.
• Metaboliche: iperuricemia L'
  iperuricemia, conseguenza dell'iperleucocitosi, può manifestarsi con attacchi di gotta o coliche renali
• Ematologico: splenomegalia La
  splenomegalia può essere complicata da emodiluizione e ipersplenismo accompagnati da trombocitopenia e anemia. Quando è maggiore, potrebbero esserci infarti splenici o persino il rischio di rottura della milza.
• Ematologico: insufficienza del midollo osseo
  La mielofibrosi che accompagna la malattia può essere la causa dell'insufficienza del midollo osseo. Troviamo poi pancitopenia (anemia, trombocitopenia e neutropenia) manifestata da astenia, emorragie e infezioni piogene. L'insufficienza del midollo osseo può anche essere dovuta a un'invasione del midollo spinale da parte di cellule immature, i blasti, durante la fase accelerata o acuta della malattia.
• Ematologico: leucemia acuta
  La trasformazione in leucemia acuta secondaria o acutizzazione è costante durante il decorso non trattato. Nel 70% dei casi si tratta di leucemia mieloide acuta, nel 20% di leucemia linfoide acuta e nel 10% di leucemia indifferenziata acuta. La trasformazione si manifesta con un'alterazione delle condizioni generali, la comparsa di una sindrome tumorale, l'insufficienza del midollo osseo e un aumento dei blasti nell'emocromo. Con una prognosi molto sfavorevole, il decorso di questa leucemia acuta secondaria è solitamente fatale in meno di 6 mesi. Trattamenti attuali, trapianto di midollo osseo, interferone, Glivec hanno trasformato la prognosi.

Trattamento

Salvo rarissime eccezioni, la leucemia mieloide cronica rimane incurabile. Prima del recente arrivo delle terapie mirate, il tasso di sopravvivenza mediano con farmaci convenzionali come Misulban e Hydrea era di 5 anni e l'esito era costantemente fatale per trasformazione in leucemia acuta. Il trattamento mirava a ritardare il più possibile la trasformazione acuta e a controllare la leucocitosi per prevenire le complicanze.

Una cura è possibile dopo il trapianto di midollo osseo sia familiare (fratelli) che donatore non familiare per i pazienti sotto i 50 anni.

L' interferone alfa raggiunge remissioni molto più lunghe.

Sono in corso anche diverse rivoluzioni farmacologiche, con la comparsa, dalla fine degli anni '90, sul mercato di nuovi farmaci: come Glivec, Sprycel o addirittura Tasigna. Quanto a Glivec ( Imatinib ), cambia radicalmente la prognosi, consentendo ai pazienti, soggetti ad un adeguato monitoraggio del trattamento, di avere un'aspettativa di vita normale e una buona qualità di vita. Questo trattamento commercializzato nel 2001 consente di colpire le cellule tumorali: l'anomalia cromosomica della LMC provoca una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 (a livello dei geni bcr e abl) che consente la formazione di una proteina. ) attività tirosin chinasica. Tuttavia, è questa attività che "dà l'ordine" alle cellule di proliferare in modo anarchico e impedisce loro di andare incontro ad apoptosi (morte cellulare programmata). Il Glivec ha un'azione inibitoria sull'attività della tirosin chinasi Bcr-Abl perché si legherà al sito di legame dell'adenosina trifosfato della proteina, impedendogli di funzionare correttamente e dando ai suoi ordini una proliferazione cancerosa. Si tratta di una terapia mirata fino ad oggi che viene ora utilizzata dalla 1 a  intenzione .

Glivec è un farmaco molto costoso (2.309,69 € in Francia, nel 2014, la scatola di trenta Glivec 400 compresse). Se viene rimborsato al 100% dalla previdenza sociale in Francia e dal 2002 in Belgio, molti pazienti nei paesi poveri non possono farvi ricorso. Questa situazione porta alle proteste di molte associazioni umanitarie. NelAprile 2013, la Corte Suprema di Nuova Delhi ha rigettato il brevetto depositato dalla società Novartis per consentire lo sviluppo di un farmaco generico accessibile al maggior numero, con disappunto delle case farmaceutiche preoccupate per le ripercussioni che questo potrebbe avere sul mercato. .

Note e riferimenti

1. "  Tutto sulla donazione | Don de Moelle Osseuse  " , su www.dondemoelleosseuse.fr (consultato l'11 novembre 2018 )
2. "  Il Glivec è ora rimborsato  " , su La Libre Belgique ,6 novembre 2002(accesso al 30 giugno 2019 ) .
3. Julien Bouissou , "  Affare Novartis: l'India preserva i farmaci generici  ", lemonde.fr ,1 ° aprile 2013( leggi online )

Vedi anche

Articoli Correlati

• Leucemia
• Leucemia linfoide cronica

link esterno

• LMC Leucemia
• Leucemia mieloide cronica su "Orphanet"
• Francia Intergruppo di leucemia mieloide cronica Associazione di medici, biologi e farmacisti specializzati in LMC
• LMC France Associazione di pazienti e parenti di pazienti affetti da LMC (leucemia mieloide cronica).