sarcoma di Ewing

sarcoma di Ewing Radiografia della tibia di un bambino con sarcoma di Ewing. Dati chiave

Specialità	Oncologia

Classificazione e risorse esterne

CISP - 2	L71
ICD - 10	C41.9
CIM - 9	170.9
ICD-O	9260/3
OMIM	133450
MalattieDB	4604
MedlinePlus	001302
eMedicina	990378
eMedicina	ped / 2589 /
Maglia	D012512
Farmaco	Actinomicina D , etoposide , ciclofosfamide e actinomicina D

Avviso medico

Il sarcoma di Ewing è una forma di cancro del midollo , che colpisce soprattutto i bambini e giovani adulti (l'età media è di 13 anni). Riguarda il 10% dei tumori ossei primari. È un tumore raro che colpisce tre persone su un milione all'anno in Francia.

I sarcomi di Ewing extraossei sono molto rari.

Questo tumore osseo adolescenziale è più comune nei ragazzi e molto più comune nei bianchi che nei neri. Le cellule responsabili sono quelle del mesenchima , un tessuto connettivo che sostiene altri tessuti.

Il rischio di metastasi è alto. Al momento della diagnosi , il 25% dei pazienti presenta già una diffusione metastatica (40% ai polmoni, 30% alle ossa, in particolare alla colonna vertebrale, 10% al midollo osseo). Data la rarità di questa patologia e la sua gravità, la gestione deve avvenire in un servizio altamente specializzato.

Storico

Fu nel 1921 che James Ewing ( 1866 - 1943 ) descrisse questo tumore, distinguendolo dai linfomi e da altri tipi di cancro allora conosciuti. Il termine “sarcoma” è infatti improprio, si tratta di un tumore neuroectodermico primitivo  : “  tumore neuroectodermico primario  ” o PNET.

Fu all'Institut Curie che la traslocazione cromosomica responsabile della sintesi di una proteina fu scoperta nel 1984 e caratterizzata nel 1992 dal team guidato da Olivier Delattre, direttore dell'unità Inserm 830. anormale, dimostrando che questo tumore era dovuto a un scambio accidentale di materiale genetico tra i cromosomi 11 e 22, i due geni rotti e riattaccati in modo anomalo hanno portato alla nascita di un gene mutato portando all'attuazione di un programma aberrante. Questa scoperta portò allo sviluppo, nel 1994, di un test diagnostico per il tumore di Ewing, ma le cellule in cui avveniva lo scambio rimasero sconosciute: endoteliali, neurali, epiteliali,  ecc.

Nel 2005, il team del professor Ivan Stamenkovic dell'Università di Losanna ha dimostrato che le cellule originarie di questo tumore sono cellule staminali mesenchimali presenti nell'osso. Nel loro lavoro, il gruppo P r  Stamenkovic mostrato che traslocazione EWS-FLI-1 ha la capacità di indurre il fattore di crescita IGF-1, trasformando normali cellule mesenchimali in cellule tumorali, e costituisce l'iniziatore caso di sviluppo di questa sarcoma. Questa scoperta è stata successivamente confermata nel 2007 dal gruppo di ricerca D r  Delattre, in collaborazione con INSERM Tours, che, dopo aver colto linea di cellule tumorali, riescono a tumori cellule "forza" per ritrovare la loro stato originale. Hanno quindi confermato che si tratta di cellule staminali mesenchimali in grado di differenziarsi normalmente in cellule ossee o adipose. Questa scoperta apre la strada alla creazione di un modello animale per la ricerca di un trattamento. Diventerà possibile renderli meno aggressivi e opporsi alla loro proliferazione.

In trent'anni, il trattamento è cambiato molto. Inizialmente focalizzato sulla radioterapia , ora prevede la chemioterapia e la resezione del tumore al costo di possibili sequele motorie.

Epidemiologia

Il sarcoma di Ewing è un tumore raro. È eccezionale nella popolazione di origine africana. Colpisce principalmente il soggetto giovane, con il 90% dei pazienti sotto i 20 anni e un'età media di 14 anni. L'incidenza è di 3/1.000.000.

Eziologia

Il meccanismo fisiopatologico del sarcoma di Ewing è ormai ben noto. Il meccanismo riscontrato più spesso è una traslocazione t (11,22) responsabile della comparsa di una proteina di fusione chiamata EWS-FLI1. Questa anomalia si riscontra nell'85% dei tumori di Ewing. Per il restante 15% si tratta di una traslocazione t (21; 22) che dà luogo alla sintesi di una proteina anomala EWS-ERG.

In entrambi i casi, la proteina anormale provoca l'attivazione continua del recettore di membrana IGF-1, responsabile della proliferazione cellulare.

Nell'adolescenza, durante lo scatto di crescita, le cellule normali sono sottoposte a un'intensa segnalazione da parte dell'ormone della crescita e dell'IGF ( fattore di crescita simile all'insulina ). Nel tumore di Ewing, queste cellule perdono la capacità di essere regolate dall'IGF, con conseguente proliferazione incontrollata.

Diagnostico

Osservazioni cliniche

I tumori possono svilupparsi in qualsiasi parte del corpo, ma è principalmente nelle ossa degli arti inferiori ( femore , tibia , perone ) o nel bacino che compaiono. L' omero e le costole sono altre ossa particolarmente colpite.

I sintomi più comuni sono gonfiore , o gonfiore, della zona interessata, nonché dolore quando si cammina. Quando il tumore si trova sulle costole, il paziente lamenta una massa dolorosa.

Il 30% dei pazienti, quando viene rilevato il cancro, ha già metastasi nei polmoni e nel midollo osseo.

Imaging medico

Il sarcoma di Ewing colpisce principalmente l'asta delle ossa lunghe. Troviamo lesioni osteolitiche con reazione periostale, come un triangolo di Codman . La radiografia standard è integrata da una TC e/o RM.

Anatomo-patologia

L'analisi anatomopatologica del sarcoma di Ewing ha rilevato una proliferazione di piccole cellule tumorali rotonde senza produzione di osso. Sono cellule indifferenziate con nuclei ipercromatici. È un tumore neuroectodermico osseo o extraosseo (PNET). Il termine sarcoma (origine mesenchimale) è quindi inappropriato.

L'esame citogenetico mostra:

• una traslocazione specifica t (11; 22), più raramente t (21; 22) o altre permette di confermare la diagnosi in più del 90% dei casi;
• la proteina sintetizzata MIC2 è responsabile della trasformazione del tumore;
• il proto-oncogene c- myc è espresso nel sarcoma di Ewing, mentre il neuroblastoma non lo è.

Valutazione pre-terapeutica

La valutazione pre-trattamento è perfettamente standardizzata. Comprende:

• biopsia chirurgica per istologia e biologia molecolare (vedi protocollo euro-ewing);
• due biopsie di midollo osseo e dieci mielogrammi  ;
• Radiografia e risonanza magnetica della lesione primaria;
• scintigrafia ossea (rari sedi ossee secondarie) o PET  ;
• TC se osso piatto o lesione pelvica;
• Scansione TC del torace per metastasi polmonari .

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale istologica include rabdomiosarcoma, neuroblastoma e linfomi, nonché metastasi ossee da altri tumori.

Trattamenti

La qualità del trattamento si basa prima di tutto sul trattamento in un servizio altamente specializzato. In tutte le fasi della malattia, l'inclusione in un protocollo di ricerca consente di offrire al paziente le cure più appropriate. In Europa, il protocollo Euro - ewing 99 rimane il protocollo di riferimento per questa malattia.

Il trattamento si svolge generalmente nel seguente modo: prima chemioterapia per ridurre le dimensioni del tumore e delle eventuali metastasi, poi l' intervento chirurgico sul tumore e sulle sue eventuali metastasi. L'analisi di laboratorio del tumore consente di valutare l'efficacia della chemioterapia iniziale. Questa è una parte molto importante della cura. Se la chirurgia non è possibile, può essere sostituita dalla radioterapia. Il trattamento termina con la chemioterapia di mantenimento. La natura dei prodotti utilizzati dipende dalle dimensioni iniziali, dal tumore, dalla possibilità di operare completamente il tumore e le metastasi e dall'esito della chemioterapia effettuata prima dell'intervento. L'intensificazione della terapia con il trapianto autologo può essere necessaria se il tumore è molto grande all'inizio o se si è ridotto poco sotto la chemioterapia.

Metodi terapeutici

Chemioterapie

I seguenti farmaci sono generalmente efficaci nei sarcomi di Ewing: vincristina , actinomicina , ciclofosfamide ifosfamide , VP16 , adriamicina . Il protocollo Euro - ewing confronta la tossicità e l'efficacia di mantenimento di ifosfamide e ciclofosfamide (VAI contro VAC).

VUOTO

• Vincristina 1,5  mg · m -2 J1
• Ifosfamide 2  g · m -2 · d -1 J1 J2 J3
• Doxorubicina 20  mg · m -2 · d -1 J1 J2 J3
• Etoposide 150  mg · m -2 · d -1 J1 J2 J3

VAI

• Vincristina 150  mg · m -2 J1
• Actinomicina 0,75  mg · m -2 · d -1 J1 J2
• Ifosfamide 2  g · m -2 · d -1 J1 J2

VAC

• Vincristina 1,5  mg · m -2 J1
• Actinomicina 0,75  mg · m -2 · d -1 J1 J2
• Ciclofosfamide 1500  mg · m -2 J1

Intensificazione Busulfan melfalan

Strategia terapeutica

Il gruppo Euro - ewing definisce la gestione standardizzata in ogni fase della malattia per i sarcomi di Ewing e i tumori neuroectodermici primari (PNET), ad eccezione dei PNET del sistema nervoso centrale. Le diverse procedure di gestione dipendono dal gruppo di prognosi (definito di seguito). Vengono definiti tre gruppi:

• gruppo 1: tumore localizzato con una buona prognosi
• gruppo 2: tumore localizzato ad alto rischio
• gruppo 3: tumore metastatizzato al polmone o alla pleura.

I tumori metastatici diversi dai polmoni e dalla pleura hanno una prognosi infausta; non ci sono studi terapeutici per questa fase.

Tumore localizzato con buona prognosi (gruppo 1)

Prognosi

La prognosi è stata migliorata negli anni '70 con l'aggiunta della chemioterapia . La sopravvivenza a 5 anni è del 60% per i tumori localizzati, mentre è del 20% per i tumori metastatici. La sopravvivenza dopo il cancro senza recidiva è del 65-75% quando il tumore viene trattato con la chemioterapia e possibilmente con la rimozione del tumore.

Fattori prognostici

Per i sarcomi di Ewing metastatici, il principale fattore di prognosi sfavorevole è la presenza di metastasi, diverse dai polmoni o dalla pleura. Per i tumori localizzati vengono definiti due gruppi prognostici in base ai seguenti fattori:

• importanza della risposta alla chemioterapia neoadiuvante . Questo è il fattore prognostico più importante. Una buona risposta alla prima chemioterapia è definita da un residuo tumorale inferiore al 10%, vale a dire che l'esame patologico del tumore dopo la chemioterapia mostra che nel tumore rimane meno del 10% di cellule cancerose.
• volume del tumore;
• localizzazione (tronco o arto) e accessibilità alla chirurgia.

Tumore localizzato con una buona prognosi  :

• buona risposta alla chemioterapia neoadiuvante;
• volume ridotto (inferiore a 200  ml ) ma inoperabile, operato subito o operato dopo radiochemioterapia.

Tumori localizzati ad alto rischio  :

• buona risposta alla chemioterapia neoadiuvante;
• tumore di grandi dimensioni (> 200 ml) e inoperabile, operato subito o operato dopo radiochemioterapia.

Note e riferimenti

1. di Ewing sarcomi ESUN 2011
2. Scoperta pubblicata su Cancer Cell del 5 maggio 2007, i ricercatori sono riusciti a "forzare" le cellule tumorali a tornare alla normalità.
3. "  Inserm Unit 830" Genetica e biologia dei tumori  " [PDF] (consultato il 15 settembre 2015 ) .
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5. Comunicato stampa Institut Curie 8 maggio 2007
6. (it) Tirode F, Duval-Laud K, Prieur A, B Delorme, Charbord P, Delattre O, "  Caratteristiche delle cellule staminali mesenchimali dei tumori di Ewing  " , Cancer Res , vol.  11, n °  5,2007, pag.  421-9. ( PMID  17482132 , DOI  10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1696 , leggi online [html] )
7. Sviluppo del sarcoma di Ewing dal midollo osseo primario – cellule progenitrici mesenchimali derivate Nicolò Riggi1, Luisa Cironi1, Paolo Provero2, Mario-Luca Suvà1, Konstantinos Kaloulis3, Carlos Garcia-Echeverria4, Francesco Hoffmann4, Andreas Trumpp3 e Ivan Stamenkovic1 2005
8. Euro-Ewing99, versione francese, “  Protocollo di trattamento del tumore di Ewing: studi randomizzati con valutazione medico-economica  ” [PDF] , su www.oncauvergne.fr , dicembre 2003(consultato il 27 giugno 2015 )
9. (it) Juergens C, C Weston, Lewis I, J Whelan, Craft A et al. , "  Valutazione della sicurezza dell'induzione intensiva con vincristina, ifosfamide, doxorubicina ed etoposide (VIDE) nel trattamento dei tumori di Ewing nello studio clinico EURO-EWING 99  " , Pediatr Blood Cancer , vol.  47, n °  1,2006, pag.  22-9. ( PMID  16572419 )