Remdesivir | ||
Struttura di remdesivir | ||
Identificazione | ||
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nome IUPAC | (2 S ) -2 - [[[(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (4-amminopirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) 2-etilbutil-5-ciano-3,4-diidrossiossolan-2-il] metossi-fenossifosforil] ammino] propanoato | |
Sinonimi |
GS-5734 |
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N o CAS | ||
N o ECHA | 100.302.974 | |
DrugBank | DB14761 | |
PubChem | 121304016 | |
SORRISI |
CCC (CC) COC (= O) [C @ H] (C) N [P @] (= O) (OC [C @ @ H] 1 [C @ H] ([C @ H] ([C @ H ] (O1) (C # N) C2 = CC = C3N2N = CN = C3N) O) O) OC4 = CC = CC = C4 , |
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InChi |
Standard InChI: InChI = 1S / C27H35N6O8P / c1-4-18 (5-2) 13-38-26 (36) 17 (3) 32-42 (37,41-19-9-7-6-8- 10-19) 39-14-21-23 (34) 24 (35) 27 (15-28,40-21) 22-12-11-20-25 (29) 30-16-31-33 (20) 22/h6-12.16-18.21.23-24.34-35H, 4-5.13-14H2.1-3H3, (H, 32.37) (H2,29,30.31) / t17-, 21+, 23+, 24+, 27 -, 42- / m0 / s1 Std. InChIKey: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N |
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Proprietà chimiche | ||
Formula |
C 27 H 35 N 6 O 8 P |
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Massa molare | 602,576 ± 0,0277 g / mol C 53,82%, H 5,85%, N 13,95%, O 21,24%, P 5,14%, |
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Unità di SI e STP se non diversamente indicato. | ||
Il remdésivir (codice di GS-5734 ) è un derivato monofosfato di un analogo nucleosidico della adenina creato da laboratorio Gilead Sciences per il trattamento di malattie virus Ebola e dalle infezioni da virus Marburg . Ha poi mostrato attività contro altri virus a RNA bloccati come il virus respiratorio sinciziale , il virus Junin , il virus Lassa , il virus Nipah e il tipo Henipavirus in generale, e i coronavirus , inclusi il MERS-CoV e il SARS-CoV .
Remdesivir è l'unico farmaco efficace nel trattamento della peritonite infettiva felina (FIP), una malattia mortale causata dal coronavirus felino (FCoV). Nel 2020 viene testato contro le infezioni da virus SARS-CoV-2 .
A giugno 2020, prima di avere solide prove di efficacia, Gilead lo vende negli Stati Uniti a 2.340 dollari il trattamento. Questo prezzo è considerato da molti molto alto, soprattutto rispetto ai suoi costi di produzione e alla sua efficienza stimata al momento.
La sua immissione sul mercato europeo è autorizzata il 3 luglio 2020, con il nome Veklury . Non è rimborsato dalla sicurezza sociale in Francia, ma c'è una scorta in Europa e in Francia. Dopo un primo ordine di 33.380 dosi, la Commissione Europea sta ordinando, all'inizio di ottobre 2020, 500.000 dosi.
Infine, il 20 novembre 2020 l'OMS conferma, sulla base di diversi studi, che remdesivir "non è raccomandato per i pazienti ricoverati per Covid-19, indipendentemente dal grado di gravità della loro malattia, perché attualmente non ci sono prove che migliora la sopravvivenza o che evita di essere messo in ventilazione artificiale” . Il professor Didier Raoult descrive Remdesivir come un agente mutageno.
I test in vitro indicano che remdesivir è efficace contro un'ampia varietà di virus, incluso MERS-CoV .
In una regione dove la sicurezza delle persone non è assicurata, dove la governance è inaffidabile, dove l'alimentazione è incerta, dove il trasporto dei campioni è spesso problematico e infine una regione dove diverse malattie infettive sono molto con gli standard della medicina basata sull'evidenza rimane una sfida.
È stato usato contro il virus Ebola durante l' epidemia 2013-2016 in Africa occidentale . Tuttavia, non è stato dimostrato essere particolarmente efficace contro i filovirus , i trattamenti basati su anticorpi monoclonali come mAb114 (en) e REGN-EB3 (en) sono stati più efficaci.
Delle gennaio 2020, questo antivirale viene identificato come un'opzione farmacologica da valutare contro il Covid-19 , sulla base dei dati sulla sua attività in vitro e in vivo sui coronavirus MERS-CoV e SARS-CoV. Soprattutto GS-441524, un altro nome per remdesivir, è l'unico farmaco efficace nel trattamento della peritonite infettiva felina (FIP), una malattia mortale nei gatti causata da FCoV , un coronavirus.
SARS-CoV-2 e FCoV sono gli unici coronavirus identificati in grado di riprodursi in un globulo bianco, in questo caso i macrofagi . FCoV ha normalmente un tropismo per le cellule intestinali ed è relativamente benigno. I vaccini sviluppati contro il FCoV hanno cercato di attivare gli anticorpi contro la proteina S. In presenza di anticorpi diretti contro la proteina S, questo coronavirus muta e gli anticorpi diventano non neutralizzanti. Deviando gli anticorpi a proprio vantaggio per infettare i macrofagi, il virus sviluppa un tropismo per questo globulo bianco dove si replica attivamente. Questo degenera in peritonite infettiva felina (FIP).
Remdesivir è oggetto di indagine contro SARS-CoV-2 , a seguito di un risultato promettente sul paziente. Insieme a clorochina e lopinavir/ritonavir , era prestomarzo 2020dei tre farmaci considerati i più promettenti contro SARS-CoV-2, a seguito in particolare di uno studio cinese pubblicato su4 febbraio 2020in cui è stata combinata con clorochina con risultati significativi, ma in vitro .
All'inizio di marzo negli Stati Uniti, per mancanza di studi clinici randomizzati in doppio cieco, Zhang Zuofeng, professore di epidemiologia e decano associato della ricerca presso la School of Public Health dell'Università della California a Los Angeles (UCLA) giudicano che gli effetti del farmaco non sono scientificamente convincenti in vivo . Infine, nel novembre 2020, l'OMS lo ha dichiarato inefficace su questo argomento, visti gli esiti del Processo di Solidarietà .
Il 22 ottobre, invece, la FDA ha autorizzato l'uso di remdesivir negli adulti o in uso pediatrico (di età superiore ai 12 anni e di peso corporeo di 40 kg) per il trattamento del Covid-19 quando è necessario il ricovero. Infatti, anche se lo studio Solidarity Trial non è riuscito a dimostrare una differenza significativa nella mortalità, lo studio "Adaptive Covid-19 Treatment Trial" sembra dimostrare su basi solide che il remdesivir ridurrebbe la durata della riabilitazione. Tuttavia, secondo Daniel Rubin et al., "L'assenza di un beneficio di sopravvivenza dimostrato evidenzia la necessità di un continuo sviluppo terapeutico"
Saggi e pubblicazioni scientificheIl 29 aprile 2020, The Lancet pubblica i risultati completi di un primo studio randomizzato multicentrico condotto in Cina su 237 volontari adulti, di età superiore ai 18 anni, in doppio cieco e controllati con placebo da cui non è possibile dedurre effetti benefici di remdesivir . Lo studio era previsto su un numero maggiore di casi, ma questo numero non è stato raggiunto a causa della fine dell'epidemia in questa regione. Sono necessari ulteriori studi su un numero maggiore di pazienti per confermare o confutare questi risultati.
A maggio 2020, il laboratorio Gilead , proprietario dei brevetti per remdesivir, ha dichiarato in un comunicato stampa di essere riuscito a ridurre il ciclo di produzione della molecola da un anno a sei mesi. Tuttavia, per aumentare la disponibilità, il laboratorio sta discutendo per concedere una licenza gratuita alle aziende pronte a intraprendere questa produzione. A quel tempo, Gilead aveva una scorta di 1,5 milioni di dosi, che secondo lui forniva gratuitamente per curare i pazienti con gravi sintomi di Covid-19.
Il 22 maggio, i risultati preliminari di uno studio randomizzato controllato su 1.063 pazienti, pubblicati sul New England Journal of Medicine , mostrano che i pazienti che hanno ricevuto il trattamento sono guariti clinicamente in media in 11 giorni rispetto ai 15 giorni per la malattia. . La differenza di mortalità tra i due gruppi è invece troppo piccola per escludere il fattore di probabilità nell'analisi dei risultati (7,1% nel gruppo trattato contro 11,9% nel gruppo placebo). I risultati del farmaco sono migliori nei pazienti meno gravemente colpiti. Lo studio è stato interrotto prematuramente, il che ha suscitato critiche perché rende difficile sapere se il farmaco ha un effetto affidabile sulla mortalità. Sulla base di questi risultati preliminari la FDA ha concesso l'autorizzazione all'uso, consentendo agli ospedali americani di prescrivere remdesivir ai pazienti in terapia intensiva.
Il 30 giugno 2020sono pre-pubblicati i risultati di uno studio su cinque pazienti ricoverati all'ospedale di Bichat tra24 gennaio e il 1 ° marzo. L'infusione di remdesivir è stata associata a una diminuzione della carica virale dei campioni nasofaringei nonostante la replicazione attiva nell'area del tratto respiratorio inferiore in due pazienti. Il trattamento ha dovuto essere interrotto a causa di effetti collaterali in 4 pazienti su 5: due aumenti dell'alanina aminotransferasi e due insufficienza renale.
Il 15 ottobre 2020, il rapporto provvisorio del Solidarity Trial conclude che remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir e interferone non hanno un effetto significativo notevole sui pazienti ricoverati per Covid-19, che ciò sia in termini di mortalità, inizio della ventilazione o durata di ricovero.
Lo studio Adaptive Covid-19 Treatment Trial , se non contraddice Solidarity Trial , sembra indicare che remdesivir accelera i tempi di recupero dei pazienti. La mortalità a 29 giorni è stata dell'11% nel gruppo remdesivir rispetto al 15% nel gruppo placebo, un risultato che lascia incertezza sul fatto che remdesivir fornisca un beneficio di sopravvivenza oltre ad accelerare i tempi di recupero.
Mentre, per mancanza di efficacia, i test del remdesivir sono stati abbandonati a gennaio 2021, l'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha annunciato, a fine febbraio 2021, "di voler esprimere un parere prima dell'estate in merito al possibile utilizzo" del remdesivir" per curare i pazienti con COVID-19 che non necessitano di assistenza respiratoria”.
Negli USAIl 3 ottobre 2020 è stato annunciato che il remdesivir era uno dei farmaci prescritti al presidente degli Stati Uniti dopo il suo ricovero in ospedale. Inoltre, il 22 ottobre, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il remdesivir per l'uso contro il coronavirus SARS-CoV-2 negli Stati Uniti, il primo farmaco a ricevere questo status.
A livello europeoIl 25 giugno 2020, l' Agenzia europea per i medicinali (EMA) raccomanda l'autorizzazione alla commercializzazione condizionale dell'antivirale remdeivir all'interno dell'Unione europea per i pazienti con SARS-CoV-2 , che lo rende il primo farmaco contro il Covid-19 a essere raccomandato per l'autorizzazione nell'UE . L'autorizzazione europea è stata rilasciata il3 luglio 2020.
Il 28 luglio 2020, la Commissione Europea firma un contratto con Gilead e finanzia un trattamento del Covid-19 per 30.000 pazienti europei con sintomi gravi, per un importo totale di 70 milioni di euro.
L'8 ottobre 2020, la Commissione di Bruxelles ha firmato un contratto quadro di appalto con il laboratorio Gilead per poter acquistare 500.000 dosi di remdesivir, a 2.000 euro per dose endovenosa, o 1.035 miliardi di euro in totale, o 3 milioni di dosi.
Il prezzo concordato per ogni ciclo di trattamento è di 2.070 euro ($ 2.440) (i calcoli di un team di ricercatori avevano stimato il suo costo di produzione in $ 5,58 per un trattamento a sei dosi - $ 0,93 / dose - ). A questa data, secondo Liberation , erano già state date avvertenze su possibili effetti collaterali e Gilead è stata informata dell'imminente pubblicazione di nuovi risultati "molto sfavorevoli per la molecola".
Gli Stati membri hanno quindi la possibilità di effettuare un ordine nell'ambito del presente contratto, senza tuttavia essere obbligati a farlo; l'accordo mirava semplicemente a garantire un prezzo di acquisto e la disponibilità delle dosi. A fine novembre 2020, prima della pubblicazione della raccomandazione dell'OMS, sarebbe stato acquistato il 17,3% delle dosi controllabili (cioè all'inizio di dicembre un totale di 640.000 dosi), per un totale di 220 milioni di euro. La Francia no, tuttavia, uno degli Stati membri ha effettuato un ordine. Il Belgio, il cui ordine è stato piazzato dopo i risultati negativi di Solidarnosc, ha speso 4,3 milioni di euro attraverso questo contratto. La Germania ha ordinato 155.000 dosi, l'Italia 147.500.
Successivamente, diversi articoli di stampa mettono in discussione le condizioni alle quali l'Unione Europea ha potuto stipulare questo contratto quadro con l'azienda farmaceutica americana. Eppure la Commissione "non ha intenzione di rinegoziare il contratto", anche se i deputati tra cui Michèle Rivasi chiedono il rimborso delle somme impegnate per gli ordini. Da notare che all'interno della Commissione Europea sono le stesse persone, la cui identità è stata tenuta segreta, ad aver negoziato con i laboratori per il remdesivir e per i vari vaccini.
In FranciaIn Francia, il 11 marzo 2020l' Alto Consiglio della Sanità Pubblica (HCSP) lo raccomanda "su base compassionevole" per i casi gravi di Covid-19, ricordando in un parere integrativo (di23 marzo) che ad oggi "i dati di sicurezza disponibili per questo medicinale derivano principalmente in questa fase dai dati pubblicati sul suo sviluppo clinico nella gestione dei pazienti infettati dal virus Ebola" . Nel marzo 2020, remdesivir è stato sottoposto a diversi studi clinici randomizzati in Francia su pazienti infetti dal virus SARS-CoV-2, soprattutto nei casi gravi.
Questi pazienti sono posti sotto stretto monitoraggio clinico, tenendo conto dei possibili effetti dell'iniezione ( ipotensione arteriosa in particolare), nonché delle loro funzioni renali ed epatiche, “in relazione al suo profilo di rischio. Il rene, infatti, è stato identificato come organo bersaglio della tossicità in studi non clinici e negli studi clinici sono stati segnalati aumenti transitori di ALT e/o ASAT” . “In questa fase, il dosaggio valutato nella maggior parte degli studi clinici per il trattamento dell'infezione grave da virus SARS-CoV-2 è simile a quello utilizzato nella gestione dell'infezione da virus Ebola, ovvero in soggetti ≥ 40 kg : 200 mg su D1, quindi 100 mg/die da D2 a D10” .
Nel settembre 2020, il laboratorio che aveva chiesto alla commissione per la trasparenza dell'Alta Autorità per la Salute (HAS) di valutare il suo farmaco in vista del rimborso, ritira la sua richiesta dopo aver appreso le conclusioni provvisorie della commissione per la trasparenza dell'HAS nonostante un parere favorevole per rimborso.
HA comunque pubblica il suo parere:
“Alla fine della sua valutazione, l'HAS ritiene che l'accesso al rimborso sia giustificato solo in una popolazione inferiore a quella del MA, cioè solo nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e di peso non inferiore a 40 kg, ricoverati per COVID-19. con polmonite che richiede ossigenoterapia a basso flusso.
[...]
L'HAS ritiene che l'accesso al rimborso non sia giustificato per i pazienti ricoverati per COVID-19 con polmonite che richiedono ossigenoterapia ad alto flusso o ossigenoterapia durante ventilazione assistita non invasiva o invasiva o ossigenoterapia mediante membrana extracorporea, non essendo stato suggerito alcun beneficio clinico in queste popolazioni dai dati disponibili”
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Il 30 ottobre 2020, il professor Didier Raoult ha dichiarato che stava valutando di sporgere denuncia contro l' ANSM e il suo direttore per interesse illegale e pericolo di vita altrui per il suo rifiuto di RTU per l'idrossiclorochina, mentre il remdesivir ha potuto beneficiare di un ATTU . Dominique Martin, direttore dell'ANSM, indica di aver sentito parlare di questa procedura attraverso i social network, ma afferma di non essere stato convocato o informato dall'accusa dell'apertura di tale procedura.
Il 3 dicembre 2020, l' Alto Consiglio della sanità pubblica decide di limitarne l'uso agli studi clinici randomizzati . Le 15.900 dosi ancora in stock non saranno distribuite alle strutture sanitarie, poiché remdesivir non fa più parte dell'arsenale terapeutico contro il Covid-19.
Posizione dell'OMSA novembre, alla luce dei risultati dello studio Solidarity , l'azienda europea di terapia intensiva e poi l'OMS hanno dichiarato che questo farmaco non dovrebbe essere usato di routine nei pazienti COVID-19 perché non ci sono prove che migliora la sopravvivenza o riduce la necessità di ventilazione.
Il 20 novembre 2020, l'OMS (in un comunicato stampa) scriveva che "il farmaco antivirale remdesivir non è raccomandato per i pazienti ricoverati per Covid-19, indipendentemente dal grado di gravità della loro malattia, perché attualmente non ci sono prove che migliori la sopravvivenza o che eviti di essere sottoposto a ventilazione artificiale” , aggiungendo anche “la possibilità di effetti collaterali significativi”.
Remdesivir è un profarmaco ; deve essere metabolizzato per dare la sua forma attiva GS-441524.
È un analogo del nucleotide simile all'adenosina che distrugge l' RNA polimerasi virale e sfugge alla correzione dell'errore da parte dell'esoribonucleasi , che rallenta la produzione di RNA virale.
Non è noto se questo composto causi la terminazione prematura delle catene di RNA o introduca mutazioni in esse . D'altra parte, è noto che la RNA polimerasi RNA-dipendente del virus Ebola è essenzialmente inibita dalla terminazione della catena di pochi nucleotidi a valle dell'inibitore.
Un gruppo di esperti dell'OMS ha sottolineato nelle sue conclusioni "la possibilità di effetti collaterali significativi". L'uso di questo farmaco potrebbe in particolare causare danni ai reni , secondo il professor Arnaud Hot, primario di medicina dell'ospedale Édouard-Herriot di Lione, e secondo l' Agenzia europea dei medicinali che menziona anche problemi al fegato.