NF-kB per il fattore nucleare-kappa B è una proteina della superfamiglia dei fattori di trascrizione coinvolti nella cellula di risposta immunitaria e allo stress . Quest'ultimo è associato a fattori anti-apoptotici. Infatti la sua attivazione mediante il rilascio della sua proteina inibitoria (IKB) innesca la trascrizione di geni anti-apoptotici nel nucleo. Effettua quindi un controllo a feedback negativo dell'apoptosi . Si tratta di un argomento di ricerca attualmente molto studiato in quanto sono note diverse centinaia di modulatori di NF - B e sono stati identificati più di mille geni bersaglio di questo fattore di trascrizione.
NF-κB è un omo- o eterodimero formato da cinque subunità: p50 NF-κB1 , p52 NF-κB2 , p65 RelA , RelB e c-Rel. L'eterodimero p50: p65 costituisce la forma classica e più studiata di NF-κB.
Tutte le subunità sono caratterizzate da un dominio N-terminale conservato di circa 300 amminoacidi, il Rel Homology Domain (RHD), contenente un dominio di legame al DNA , un dominio di dimerizzazione , un segnale di localizzazione nucleare e un dominio di interazione con la proteina inibitoria IκB. Le subunità RelA, RelB e c-Rel contengono anche un dominio di transattivazione, responsabile delle attività di regolazione trascrizionale di NF-κB.
NF-κB è parzialmente regolato nel citoplasma della cellula da un complesso proteico (IKK) composto dalle proteine IKKα , IKKβ e dalla proteina NEMO (IKKg) . Svolge un ruolo nella repressione o attivazione dei geni ed è trattenuto nel citoplasma dalla proteina inibitrice IκB-α. La degradazione di IκB-α mediante fosforilazione e ubiquitinazione consente la traslocazione di NF-κB nel nucleo e l'attivazione della trascrizione dei geni bersaglio.
NF-κB è la spina dorsale delle cellule fagocitiche. Consente loro di essere attivati. Si attiva grazie al complesso di membrana del recettore CD14-Toll-like a contatto con un PAMP; per esempio, il recettore Toll-like 4 riconosce l'LPS batterico. Il complesso della membrana consentirà infatti la degradazione di IκB che trattiene NF-κB nella sua forma inattiva. Una volta rilasciato, va al nucleo e consente la trascrizione di nuovi geni.
IκB può essere definito come un sequestratore citosolico. Il sequestro citosolico di NF-κB da parte di IκB lascia il fattore NF-κB inattivo (inibizione). Intra-citosolico, NF-κB è collegato al fattore IκB ma gli stimoli esterni possono consentire la dissociazione del complesso NF-κB / IκB. Un'altra chinasi, IKK, può quindi in alcuni casi fosforilare IκB; NF-κB si trova quindi libero e può così entrare nel nucleo per raggiungere il genoma (traslocazione nucleare di NF-κB). Da parte sua, IκB è destinato alla degradazione nel proteasoma 26S a seguito dell'attaccamento di una catena di ubiquitina.
Vari stimoli possono fosforilare IκB e quindi dissociare il complesso NF-κB / IκB. Che, quindi, può attivare NF-κB. Questi stimoli possono o meno essere fisiologici: sono cancerogeni, fattori pro-apoptotici, reagenti ossigenati, citochine, fattori di stress cellulare (vari), lipopolisaccaridi batterici, ecc.
L'attivazione del fattore NF-κB può essere effettuata in due modi: canonico e non canonico.
Questo è il modo più semplice. Un ligando extracellulare si lega a un tipo di recettore di membrana (p. Es., Recettori TLR attivati da vari tipi di ligandi), determinando il reclutamento e l'attivazione del complesso IKK. Come promemoria, IKK include IKKa, IKKb e NEMO.
Il complesso IKK attivato quindi fosforila IKB (IKB è il sequestratore citosolico di NF-κB) che verrà quindi inviato al proteasoma 26S per subire la degradazione. NF-κB può quindi essere traslocato nel nucleo. Il percorso canonico più spesso attiva i dimeri NF-κB che comprendono Rel-A, c-Rel, Rel-B e p50.
Comprende l'attivazione dei complessi p100 / RelB ed è spesso osservato durante lo sviluppo di alcuni organi linfoidi (generazione e formazione di linfociti B e T). Attualmente, sono noti pochissimi stimoli per attivarlo (linfotossina B, fattore di attivazione delle cellule B, ecc.).
Caratteristica del percorso non canonico è l'uso di un complesso IKK con due subunità IKKa senza NEMO. Il recettore attivato indurrà l'attivazione della proteina NIK (chinasi induttiva NF-κB), che fosforila e attiva il complesso IKKa, che a sua volta fosforila p100. Segue il rilascio di un eterodimero p52 / Rel-B attivo. A differenza del fattore p100, p105 subisce la scissione per dare p50.
Le IKK sono chinasi IκB. La regolazione del fattore IκB avviene essenzialmente mediante fosforilazione sui residui Ser32 e Ser36, grazie agli IKK. IKK è costituito dall'associazione di un eterodimero NEMO (costituito da IKKa e IKKb) con una subunità IKKy.
Le IKK sono attivate da numerose coppie di recettori ligando, anch'esse varie. Tra questi possiamo citare: