Specialità | Reumatologia |
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ICD - 10 | E85.0 |
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CIM - 9 | 277.31 |
OMIM | 249100 608107 |
Malattie DB | 9836 |
MedlinePlus | 000363 |
eMedicine | 330284 |
eMedicine | med / 1410 |
Maglia | D010505 |
GeneReviews | [1] |
Sintomi | Infiammazione |
Farmaco | (+/-) - Colchicina ( d ) |
Paziente del Regno Unito | Familial-Mediterranean-Fever- (FMF) -Ricurrent-Polyserositis |
La malattia periodica ( febbre mediterranea familiare - (FMF) , o malattia armena ) si riferisce a una malattia genetica autosomica recessiva , manifestata principalmente da estese infiammazioni che si verificano a intervalli variabili.
È la prima malattia scoperta (nel 1945) e il leader del gruppo di malattie autoinfiammatorie . La sua frequenza è più alta nei soggetti della costa mediterranea (soprattutto ebrei sefarditi , turchi e armeni).
La malattia si manifesta fin dall'infanzia con attacchi febbrili e dolorosi a intervalli variabili. A lungo termine, può progredire fino a una grave insufficienza renale a causa dell'amiloidosi . Il trattamento continuo con la colchicina è efficace, in oltre il 90% dei casi, nel prevenire gli attacchi infiammatori e l'insorgenza di amiloidosi.
La prima osservazione di malattia periodica risale al 1908 negli Stati Uniti: si trattava di una ragazza ebrea di 16 anni con febbre intermittente con dolore addominale. Nel 1945, a New York, fu fatta una descrizione parziale della malattia, basata su 10 casi. La malattia viene quindi descritta come in definitiva benigna, nonostante gli attacchi acuti.
È stata chiamata "malattia periodica" nel 1951 da Reimann, che ha insistito sulla sua natura ciclica. L'anno successivo gli autori francesi Henry Mamou e Roger Cattan hanno fornito la prima descrizione completa, citando il suo carattere familiare e la gravità del danno renale ( amiloidosi renale).
Nel 1956, Henry Mamou propose il termine epanalepsia (dal greco epanalêpsis che significa ripetizione) nella sua opera La malattia periodica , ma il termine epanalepsia mediterranea rimarrà insolito e alla fine scoraggiato. Molti i sinonimi sono state proposte tra cui la malattia armena , recidivante o familiare parossistica polyseritis , Siegal-Cattan-Mamou sindrome o malattia , ecc
In inglese, nel 1958 fu chiamata " Febbre mediterranea familiare ", a causa della sua maggiore frequenza nel Mediterraneo .
Dal 1972 è stato riconosciuto il ruolo favorevole della colchicina come trattamento modificante la malattia, il che ha cambiato la prognosi della malattia.
Negli anni '80, gli autori israeliani hanno completato lo studio clinico della malattia e specificato le sue modalità di trasmissione ereditaria e il coinvolgimento preferenziale di alcuni gruppi etnici.
Nel 1992, il gene della malattia si trovava sul braccio corto del cromosoma 16 . Nel 1997, due gruppi di ricerca identificano simultaneamente e separatamente il gene della malattia (identificazione della sua sequenza genetica).
La malattia periodica colpisce le popolazioni di tutto il Mediterraneo , principalmente turchi , armeni ed ebrei sefarditi . In queste popolazioni la frequenza dei portatori del gene mutato (portatori sani) è dell'ordine di 1/7, da 1/3 a 1/20. Questa elevata prevalenza spiega una trasmissione pseudo-dominante in queste popolazioni: in Turchia, la prevalenza della malattia sarebbe compresa tra 1/150 e 1 / 10.000; tra gli armeni 1/1500; e negli ebrei sefarditi tra 1/250 e 1/1000. La malattia è presente anche in ebrei Askhenazi 1/73000 , greci, ciprioti, italiani, libanesi, drusi e curdi. L'appartenenza a queste popolazioni non è un criterio per escludere la diagnosi, poiché i casi possono essere segnalati in Brasile, Giappone o Europa orientale.
Il gene in questione è il gene MEFV (per MEditerranean FeVer ) che codifica per una proteina, chiamata marenostrin (dal nome latino del mare nostrum mediterraneo ) o pirina (dal greco fuoco, pyros fever ), coinvolta in processi infiammatori (attivazione di l '" inflammasoma " ).
Questo gene è stato identificato nel 1997 da un consorzio francese. Quest'ultimo ha beneficiato della collaborazione tra il programma Généthon e partner turchi e tunisini e della partecipazione di un gran numero di famiglie colpite in questi paesi. Diverse mutazioni di questo gene compaiono nell'85% dei pazienti delle popolazioni mediterranee. Allo stesso tempo, anche un altro gruppo di ricercatori israeliani, americani e australiani ha identificato il legame tra questo gene e la malattia.
Una mutazione all'origine di questa malattia sembra risalire a poco più di 2.000 anni fa, come dimostra la presenza di una varietà del gene mutante nelle popolazioni ebraiche irachene che sono rimaste isolate da altre popolazioni ebraiche per 2.500 anni.
Questo gene è espresso in granulociti , monociti ed eosinofili : questi leucociti sono coinvolti in meccanismi infiammatori. Resta ora da stabilire il meccanismo d'azione della proteina scoperta e da determinare come agisce la colchicina.
Una strada aperta è quella dello studio dell'interazione tra la proteina codificata dal gene e i meccanismi infiammatori: se si dimostra un legame, potrebbero essere sviluppate nuove molecole antinfiammatorie.
La fisiopatologia della febbre mediterranea familiare ha recentemente subito significativi progressi: la pirina è un recettore dell'inflammasoma. Allo stato basale, è mantenuto inattivo da una proteina chaperone (della famiglia delle proteine 14.3.3) legata alla pirina a livello dei residui di serina fosforilata. La defosforizzazione di queste serine è un prerequisito essenziale per l'attivazione dell'inflammasoma pirinico. L'inattivazione della RhoA GTPasi (ad esempio da tossine batteriche) porta all'inattivazione delle chinasi PKN1 / PKN2 e alla defosforizzazione della pirina. In soggetti sani, la sola fase di defosforizzazione non provoca l'attivazione dell'inflammasoma pirinico. Al contrario, nei pazienti con FMF, la defosforilazione della sola serina è sufficiente per innescare l'attivazione dell'inflammasoma pirinico. Ciò suggerisce che esiste una regolazione a due livelli e che il secondo meccanismo di regolazione (indipendente dalla (de) fosforilazione) è carente nei pazienti con FMF. Questo meccanismo difettoso si trova probabilmente a livello del dominio B30.2 (esone 10) dove si trovano la maggior parte delle mutazioni patogene associate alla FMF. Probabilmente è l'interazione di questo dominio con il citoscheletro ( microtubuli ) che sta fallendo, come suggerito dall'efficacia della colchicina .
Le mutazioni che causano FMF abbassano la soglia per l'attivazione dell'inflammasoma pirinico. Queste mutazioni potrebbero, allo stato eterozigote , conferire un vantaggio selettivo a fronte di epidemie storiche (in particolare la peste causata da Yersinia pestis ), il che spiegherebbe la sua maggiore prevalenza nel bacino del Mediterraneo .
Dopo un periodo di latenza, che nella maggior parte dei casi è breve e non si estende oltre l'infanzia, la malattia è caratterizzata dall'insorgenza di attacchi acuti separati da periodi asintomatici di durata irregolare, variabile da pochi giorni a diversi anni.
La sintomatologia della malattia periodica presenta due aspetti: manifestazioni parossistiche, sviluppo rumoroso ma il più delle volte spontaneamente favorevole e amiloidosi, una complicanza cronica, la cui possibile insorgenza condiziona la prognosi.
I sintomi della malattia periodica si verificano ogni due volte nei primi 10 anni di vita e nel 90% dei casi prima dei 20 anni. Un inizio dopo i 30 anni è eccezionale.
Nella stragrande maggioranza dei casi, la condizione inizia con una crisi addominale acuta, ponendo il problema di un'emergenza di tipo chirurgico. Gli attacchi compaiono all'improvviso, raggiungono il loro picco in poche ore e di solito si risolvono entro pochi giorni.
Si ripetono in modo del tutto imprevedibile, a volte innescato da alcuni fattori: attività fisica insolita, esposizione al freddo, traumi, interventi chirurgici, infezioni, dieta ricca di grassi, emozioni o periodo mestruale ...
Risulta in un improvviso aumento della temperatura che raggiunge i 38-39 ° C (a volte 40 ° C ) in poche ore. Questi attacchi febbrili durano in media da mezza giornata a tre giorni. Questo accesso può essere isolato, “pseudopalustre” o accompagnare una manifestazione viscerale.
La febbre di solito si attenua entro 12-24 ore, ma può persistere fino a 5 giorni o più, soprattutto in caso di danno articolare.
Queste crisi sono più spesso accompagnate da infiammazione delle membrane sierose che causano i sintomi: peritonite e dolore abominevole (dal 90 al 95% dei casi), sinovite e dolore alle articolazioni (dal 20 al 70% dei casi), pleurite e dolore toracico (40% ), più raramente testicolare ( orchite ) o cardiaca ( pericardite ).
Possono anche comparire eruzioni cutanee, mentre la presenza di febbre durante gli attacchi è un buon indicatore dell'esistenza di questa malattia. Tuttavia, la febbre può essere assente nel 5% dei casi.
È la manifestazione più caratteristica e, insieme alla febbre, il sintomo più frequente delle malattie periodiche (dal 90 al 95% dei casi).
Simula un'emergenza chirurgica, a volte con difesa, o anche vera contrattura parietale, o aspetto radiografico che suggerisce un'ostruzione intestinale.
Quando un quadro del genere è inaugurale (durante la prima crisi), la diagnosi è molto difficile, l'intervento chirurgico è quasi inevitabile. In assenza di intervento, il dolore inizia a diminuire dopo 6-12 ore e la sua scomparsa, completa in 24-48 ore, è spesso accompagnata da diarrea transitoria.
La diagnosi differenziale con l'emergenza chirurgica è spesso molto delicata, basata su una rigorosa analisi semiologica e un attento monitoraggio. Il prolungamento della crisi per più di 24 ore dovrebbe riconsiderare la diagnosi e rafforzare la sorveglianza per non perdere l'ora di un intervento chirurgico.
Si verificano principalmente nei bambini (nel 20-70% dei casi), in particolare nelle articolazioni grandi, inclusi ginocchio, caviglia, anca e spalla.
Di solito è una monoartrite, più raramente un'oligoartrite o una poliartrite. Gli accessi congiunti possono presentarsi in due forme.
Gli attacchi acuti, i più frequenti, producono un quadro di artrite, talvolta con effusione fugace costituito da un liquido di aspetto limpido, torbido o puriforme, contenente da 200 a 1.000.000 di elementi per millimetro cubo, neutrofili polinucleari non sostanzialmente alterati. La crisi raggiunge il suo picco in 2 o 3 giorni, quindi si risolve in circa 1 settimana, il più delle volte senza effetti collaterali.
Le forme prolungate sono meno frequenti e riguardano principalmente il ginocchio e l'anca. Il quadro è quello della monoartrosi cronica che spesso è accompagnata da un atteggiamento flessivo e da demineralizzazione ossea, spesso significativa. I sintomi non iniziano a regredire fino a dopo diversi mesi a 1 anno e alla fine scompaiono, il più delle volte senza sequele.
A volte, tuttavia, si sviluppa un'artropatia cronica distruttiva nel ginocchio e soprattutto nell'anca, compromettendone la prognosi funzionale.
Accesso al pettoProducono un'immagine di pleurite febbrile acuta che regredisce completamente in 24-48 ore (40% dei casi).
Segni della pelleSi manifestano principalmente da eritema eritema (o " pseudoerisipela ") agli arti inferiori, o da varie altre lesioni, talvolta con vasculite. .
L'orchite unilaterale acuta è stata segnalata anche nei ragazzi di età inferiore ai 16 anni e la meningite asettica o pericardite eccezionalmente periodica.
La diagnosi della malattia periodica è ancora puramente clinica perché, nonostante molte ricerche, non è stato possibile dimostrare alcun marker biologico specifico della malattia.
Deve essere confermata la natura infiammatoria della malattia, compreso l'aumento della velocità di sedimentazione globulare, corrispondente ad un aumento del fibrinogeno e delle alfa2-globuline, e il dosaggio della CRP ( proteina C reattiva ). La leucocitosi è meno costante.
L'indagine immunologica, e in particolare il test per gli autoanticorpi, è generalmente negativa.
L'assenza di infiammazione durante un attacco doloroso elimina la diagnosi di malattia periodica.
In assenza di uno specifico marker biologico, la diagnosi della malattia periodica si basa su una rigorosa analisi semiologica, eventualmente confermata da un test terapeutico con colchicina.
La diagnosi è suggerita in un paziente con attacchi febbrili ricorrenti accompagnati da sintomi caratteristici, iniziati nell'infanzia, e supportati da una sindrome infiammatoria biologica durante un attacco acuto.
Sono stati proposti diversi set di criteri per la diagnosi, la gravità o il monitoraggio del trattamento.
Un test genetico può rilevare la presenza di mutazioni responsabili della malattia. Può essere una o due mutazioni del gene MEFV, o due mutazioni omozigoti identiche (stessa mutazione proveniente da entrambi i genitori) o due mutazioni eterozigoti composte differenti (ogni genitore porta una mutazione diversa). Ma l'assenza di un risultato non esclude la diagnosi.
Il risultato dell'analisi genetica, infatti, deve essere interpretato in base al contesto di ciascun paziente, perché i pazienti con disturbi caratteristici possono essere portatori di mutazioni non ancora identificate nel database dedicato.
In casi dubbi, un test terapeutico della colchicina da 3 a 6 mesi può essere utile per decidere.
La prognosi della malattia ricorrente dipende principalmente dal rischio di amiloidosi ed è stata completamente alterata dall'efficacia preventiva della colchicina.
Se l'amiloidosi non compare, la prognosi è relativamente buona e per alcuni autori il tempo di sopravvivenza sarebbe identico a quello dei soggetti normali.
Se il trattamento non viene iniziato precocemente, la principale complicanza che si manifesta è lo sviluppo di amiloidosi renale di tipo AA , che porta a insufficienza renale e richiede l'uso della dialisi .
L'amiloidosi renale è di gran lunga la prima e la più comune delle complicanze
La sostanza amiloide della malattia periodica è costituita da fibrille identiche alla proteina dell'amiloidosi AA, e diffuse nelle pareti di tutte le arteriole eccetto quelle del sistema nervoso centrale; questa distribuzione è dominata dalla localizzazione renale.
Il verificarsi dell'amiloidosi durante la malattia periodica trasforma una condizione debilitante ma benigna in una malattia quasi certa mortale. La sua incidenza è alta tra gli ebrei del Nord Africa e i turchi e più bassa tra gli armeni, gli arabi e gli ebrei ashkenaziti.
Il suo sviluppo passa attraverso due fasi principali. L'esordio è asintomatico, si tratta di una proteinuria moderata, di durata media dai 3 ai 4 anni. La sua comparsa durante la malattia periodica costituisce una presunzione molto forte di amiloidosi, e questa proteinuria dovrebbe essere testata almeno una volta all'anno.
La fase nefrosica è caratterizzata dalla comparsa di una sindrome nefrosica clinica e biologica. La conferma istologica può essere fornita dalla biopsia renale, dalla biopsia rettale (positiva nel 75-85% dei casi) o anche dalla biopsia del midollo osseo.
Cede il passo, mediamente dopo 1 o 2 anni di evoluzione, alla fase uremica con insufficienza renale, che progredisce rapidamente, per raggiungere il suo stadio terminale 12-18 mesi dopo.
Prima dell'era dell'emodialisi , il tempo di sopravvivenza era in media 7 anni dopo l'inizio della proteinuria e 3 anni dopo quella dell'insufficienza renale. I pazienti con malattia periodica e malattia allo stadio terminale sono buoni candidati per l'emodialisi e il trapianto di rene.
Il rischio essenziale è quindi il proseguimento del processo amiloide negli altri organi (cuore, intestino e ghiandole surrenali in particolare) e la sua possibile recidiva sull'innesto, complicanze la cui insorgenza potrebbe essere evitata o rallentata dalla prosecuzione del trattamento con colchicina.
La peritonite cronica può diventare settata dando ascite o cisti. A volte l'artrite distruttiva o l'artrite possono comparire nell'anca o nella colonna vertebrale.
La natura cronica della malattia e gli attacchi infiammatori imprevedibili influiscono sulla qualità della vita, con conseguenze sociali (assenteismo scolastico o professionale).
Nelle donne in gravidanza, la maggior parte degli autori ha notato, prima della scoperta dell'efficacia della colchicina, una diminuzione delle convulsioni durante la gravidanza. Tuttavia, altri autori hanno dimostrato un maggior rischio di complicanze della gravidanza nelle donne con malattie periodiche (aborti spontanei all'inizio della gravidanza, parti premature, ecc.).
Dal 1972, la stragrande maggioranza dei casi di malattie periodiche è stata trattata ininterrottamente con la colchicina . Questo trattamento viene iniziato non appena la diagnosi è confermata o fortemente sospettata e proseguita per tutta la vita.
La dose iniziale varia in base all'età e alle condizioni del soggetto. L'efficacia viene valutata in base al numero e alla durata degli episodi acuti e all'eventuale infiammazione residua. Il dosaggio abituale è dell'ordine di 1-2 mg / die in 1 o 2 dosi, indipendentemente dal peso e dall'età.
Questo metodo terapeutico consente, nella grande maggioranza dei casi, di eliminare completamente, o almeno di distanziare, gli attacchi. È ampiamente utilizzato sebbene il meccanismo di questa terapia non sia completamente compreso.
La colchicina non ha attività su un attacco acuto in corso, anche con dosi crescenti. Viene aggiunto un trattamento antinfiammatorio e analgesico sintomatico.
Il trattamento continuo con colchicina previene, o almeno ritarda, l'insorgenza di amiloidosi nella stragrande maggioranza dei casi, anche quando non ha effetto sulla ricorrenza di attacchi parossistici.
L'azione curativa della colchicina nei confronti di un'amiloidosi già dichiarata è minore, ma può comportare la stabilizzazione, la regressione e talvolta anche la scomparsa della proteinuria, purché non sia troppo avanzata e che dosaggi superiori a 1,5 mg / giorno vengono utilizzati.
La sicurezza della colchicina è stata dimostrata nei bambini (curva di crescita normale) e nelle donne in gravidanza (alle dosi usuali). L'allattamento al seno è possibile. Il principale effetto collaterale è la diarrea, che di solito scompare da sola in due o tre settimane.
I rischi di sovradosaggio, con effetti tossici, compaiono soprattutto quando si verifica un'insufficienza renale o in interazione farmacologica (come gli antibiotici macrolidi ).
Nel 10% dei casi, anche quando il trattamento è seguito scrupolosamente, c'è resistenza alla colchicina (inefficacia alla dose massima). Il trattamento è quindi scarsamente codificato, basato su bioterapie (inibitore dell'interleuchina 1 come canakinumab o anakinra , anti-TNF, ecc.).
Canakinumab è stato commercializzato con il nome "Ilaris" o ACZ885, da Novartis Pharma. Questa molecola agisce bloccando una proteina chiamata interleuchina-1 beta , che svolge un ruolo nei processi infiammatori. Questa ricetta è realizzata in collaborazione con un centro di riferimento per la malattia.