Specialità | Genetica medica |
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ICD - 10 | R79.0 |
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CIM - 9 | 275.03 |
Malattie DB | 5581 |
MedlinePlus | 000327 |
Maglia | D019190 |
Le emocromatosi (talvolta specificate genetiche o primitive ) sono un gruppo di malattie ereditarie autosomiche , recessive nella stragrande maggioranza dei casi, riguardanti il metabolismo del ferro e caratterizzate da un sovraccarico di ferro ( emosiderosi ) nell'organismo. Queste malattie possono essere trattate bene, ma spesso vengono rilevate in ritardo.
Le cosiddette ematocromatosi secondarie rappresentano tutti gli altri sovraccarichi di ferro, generalizzati o localizzati.
Per la comparsa della mutazione genetica nel periodo neolitico, vedere:
L'emocromatosi fu descritta per la prima volta da Armand Trousseau nel 1865. Egli descrive in alcuni diabetici una carnagione abbronzata (diabete abbronzato) associata a cirrosi (cirrosi pigmentaria). Successivamente, studi di anatomo patologia mostrano un sovraccarico di ferro nei tessuti, soprattutto nel fegato.
Nel 1889, Von Recklinghausen diede a questa malattia il nome di "emocromatosi".
Nel 1935, Joseph Harold Sheldon (1893-1972) fu il primo a difendere l'ipotesi di un errore congenito nel metabolismo del ferro , facendo della "emocromatosi primaria o idiopatica" una malattia familiare ed ereditaria, da distinguere dalla "emocromatosi secondaria" dovuta a altre cause.
L'esistenza di una forma ereditaria di emocromatosi è rimasta a lungo controversa. Negli anni '60, la teoria che l'emocromatosi fosse una malattia principalmente legata all'alcolismo aveva ancora forti sostenitori.
Nel 1975, l'emocromatosi idiopatica era associata agli antigeni tissutali del sistema HLA . C'era quindi un marker genetico per la malattia. Nel 1976, il gene responsabile si trovava sul braccio corto del cromosoma 6 .
Nel 1996, questo cosiddetto gene HFE è stato identificato con precisione e le sue mutazioni sono state gradualmente classificate. A partire dagli anni 2000, sono state identificate altre forme genetiche molto più rare (che coinvolgono altri geni).
La prevalenza a livello mondiale della malattia è sconosciuta. L' emocromatosi di tipo 1 è la malattia genetica più comune tra il tipo di persone caucasiche . Aveva una prevalenza da 1 ⁄ 300 a 1 ⁄ 500 individui.
L'emocromatosi genetica è soprannominata "malattia celtica" perché colpisce particolarmente le popolazioni dell'Europa nord-occidentale, in particolare l' Irlanda dove 1 persona su 83 è portatrice omozigote della mutazione genetica. Da lì, la prevalenza varia in un decrescente gradiente nord / sud e ovest / est. Questa mutazione europea si trova, a seguito della migrazione, nelle popolazioni bianche del Nord America, Sud Africa e Australia. In Francia, circa una persona su 300 è portatrice della mutazione (è la malattia genetica più comune in Francia, ma spesso non riconosciuta).
Ciò non significa che tutti i portatori omozigoti della mutazione siano o saranno malati, poiché la penetranza è incompleta e l' espressività variabile. Solo una minoranza di loro (una persona su quattro o cinque) svilupperà effettivamente la malattia.
L'emocromatosi primaria è di origine genetica . Esistono diversi tipi, ciascuno correlato al gene interessato.
La mutazione più frequentemente riscontrata è la mutazione C282Y del gene HFE ( cromosoma 6 ), espressa allo stato omozigote (95% dei casi). La mutazione H63D si trova anche in misura minore, espressa nello stato omozigote o nello stato eterozigote composito (H63D e C282Y).
I portatori eterozigoti di una mutazione nel gene HFE hanno in media un livello di emoglobina leggermente aumentato rispetto alle persone senza questa mutazione e sono meno suscettibili alla carenza di ferro. Tuttavia, non mostrano mai un sovraccarico di ferro. Solo gli individui omozigoti per C282Y ed eterozigoti portatori del genotipo composito possono sviluppare emocromatosi clinica.
I pazienti con sovraccarico di ferro clinicamente significativo sono per l'80-85% omozigoti per C282Y, mentre circa il 5% dei pazienti con emocromatosi presenta eterozigosi H63D / C282Y composita.
Più persone sono spesso colpite nella stessa famiglia, l'indagine familiare può quindi guidare la diagnosi. Trovare un caso dovrebbe incoraggiare il test nel resto della famiglia se non è mai stato fatto.
Un comprovato sovraccarico di ferro in assenza di omozigosi per C282Y o del genotipo composito H63D / C282Y può essere un potenziale segno di altre forme (ereditarie o meno) di emocromatosi.
La tabella seguente riassume i diversi tipi di emocromatosi primaria.
Nome abituale | Altri nomi | Prevalenza | Trasmissione | Penetrante | Scomodo | Cromosoma | Proteine coinvolte | OMIM |
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Emocromatosi classica | Emocromatosi di tipo 1 | 1 su 300 | Recessivo | Basso | HFE (proteina dell'emocromatosi umana) | 6p21.3 | Classe I HLA non convenzionale | 235200 |
Emocromatosi giovanile | Emocromatosi di tipo 2A | Raro | Recessivo | HJV ( in ) | 1q21 | Hemojuveline | 602390 | |
Emocromatosi giovanile | Emocromatosi di tipo 2B | Raro | Recessivo | HAMP ( in ) | 19q13 | Epcidina | 606464 | |
Emocromatosi per mutazione TFR2 | Emocromatosi di tipo 3 | Molto raro (meno di 20 casi noti) | Recessivo | 100% | TFR2 ( in ) | 7q22 | Recettore della transferrina 2 | 604250 |
Emocromatosi di tipo 4 | Emocromatosi ereditaria dominante | Molto rara | Dominante | SLC40A1 | 2q32 | Ferroportin | 606069 |
Si conosce circa il 99% delle mutazioni genetiche responsabili dell'emocromatosi, ma, per la stessa anomalia genetica, i pazienti presentano sintomi più o meno gravi, il che suggerisce che ci sono fattori aggravanti nell'ambiente o nel comportamento, che stiamo cercando di identificare studiando molti pazienti. Il consumo di alcol o altre anomalie ( ad esempio del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi ) potrebbero interagire con gli effetti del deficit genico o peggiorare le lesioni ( epatiche in particolare). Questa ipotesi è oggetto di studi.
Altri sovraccarichi di ferro, a volte chiamati emocromatosi secondaria, fanno parte della diagnosi differenziale dell'emocromatosi. Queste sono le seguenti patologie.
Assunzione di ferro in eccessoÈ improbabile che l'assunzione orale di ferro da sola produca un sovraccarico a causa del limitato assorbimento del ferro. Tuttavia, l' emosiderosi nutrizionale è stata osservata da un aumento del consumo di ferro (lenticchie, vino, ecc.), O anche, tra i Bantus , dalla bevanda alcolica tradizionale preparata in contenitori di ferro.
Il sovraccarico di ferro può verificarsi con ripetute trasfusioni di sangue (emocromatosi post-trasfusionale).
Disturbi nella produzione e maturazione dei globuli rossiIn questa situazione l' anemia è accompagnata da un eccesso di assorbimento del ferro che persiste nonostante il conseguente sovraccarico di ferro. È il caso della talassemia , dell'anemia sideroblastica, delle mielodisplasie , dell'anemia aplastica .
Malattie metabolicheQueste sono più spesso malattie del fegato croniche, accompagnate da sovraccarico di ferro (epatosiderosi dismetabolica). Si tratta di cirrosi alcolica e analcolica, epatite cronica .
Altri disturbi metabolici sono più rari: aceruleoplasminemia , porfiria cutanea tarda ...
La proteina HFE , normalmente legata alla membrana cellulare , consente il legame della beta-2 microglobulina e della transferrina nelle cripte intestinali . L'assenza di questo complesso, per mutazione genetica, fa sì che il trasportatore di cationi DMT-1 ( en ), situato nel bordo della spazzola dell'enterocita che consente l'ingresso del ferro , non sia più regolato.
Eccessivo assorbimento di ferro porta ad un accumulo di emosiderina (prodotto di degradazione della emoglobina ) nelle cellule del parenchima e nel tessuto connettivo . Può essere localizzato o generalizzato.
Il sovraccarico di ferro colpisce diversi organi , principalmente fegato, pancreas , cuore e ghiandola pituitaria . A lungo termine, questi depositi di ferro causano danni anatomici e funzionali irreversibili. La malattia è quindi lentamente progressiva e si evolve classicamente in tre fasi:
Fino agli anni '70 e '80, la diagnosi veniva fatta più spesso in questa fase di complicanze, di fronte a una triade classica:
Dagli anni '80, cioè dalla dimostrazione del suo carattere genetico, e in gran parte grazie alle associazioni di pazienti, è prevalsa la necessità di una diagnosi precoce. Questo per consentire l'inizio del trattamento prima dell'inizio delle complicanze.
Dal momento che questo periodo, emocromatosi è sempre più spesso sospettata in una fase precedente, quella di astenia cronica e dolori articolari, in genere del 2 ° e 3 ° articolazioni metacarpo (ma può colpire qualsiasi altro comune). Questo coinvolgimento delle dita si traduce in una "dolorosa stretta di mano".
Negli anni 2010, il ritardo diagnostico o il vagabondaggio sono rimasti nell'ordine di 6-10 anni.
La diagnosi di orientamento consiste in un esame del sangue sul dosaggio della ferritina che fornisce informazioni su un possibile sovraccarico di ferro, e su quello della saturazione della transferrina che riflette un possibile iperassorbimento del ferro.
Dopo l'eliminazione di altre possibili cause (vedi sezione Emocromatosi secondaria), la diagnosi di conferma viene effettuata cercando mutazioni nel gene HFE. In caso di negatività, cerchiamo mutazioni più rare di altri geni del metabolismo del ferro.
Prima del trattamento viene effettuata una valutazione per valutare l'impatto della malattia sugli organi bersaglio. Tra le altre cose, la risonanza magnetica valuta il sovraccarico di ferro nei tessuti, la sua distribuzione ed estensione e lo stato epatico (rischio di cirrosi, carcinoma).
Senza trattamento, il paziente può sviluppare cirrosi, diabete, problemi cardiaci, lesioni alle ossa e alle articolazioni e dolore (che può persistere nonostante il successo del trattamento) e talvolta osteoporosi , disturbi ormonali ( impotenza negli uomini, menopausa precoce nelle donne) ...
Le manifestazioni epatiche sono progredite a cirrosi, in linea di principio isolata (senza ipertensione portale , né insufficienza epatica in assenza di alcolismo associato). Il decorso potrebbe portare al carcinoma epatocellulare .
Il sovraccarico di ferro del pancreas ha portato al diabete, inizialmente senza sintomi, poi di tipo insulino-dipendente .
Questi disturbi potrebbero essere accompagnati da dolorose crisi addominali che simulano emergenze mediche e chirurgiche.
Il calo degli ormoni sessuali è comune. A volte era precoce (pubertà ritardata e incompleta dell'emocromatosi giovanile), più spesso tardiva intorno ai 35-40 anni, dal calo della libido all'impotenza, atrofia testicolare e depilazione.
Altri danni endocrini sono molto più rari (poche o nessuna manifestazione, nonostante il danno anatomico - sovraccarico di ferro -).
Queste sono aritmie e dolore al petto. Non c'è la pressione alta. Questi disturbi progrediscono verso l'insufficienza cardiaca globale. Nell'emocromatosi giovanile, questa insufficienza si è manifestata rapidamente.
Il trattamento rimane dominato dall'emorragia.
Il vecchio sanguinamento modernizzato viene effettuato mediante prelievo regolare di 400-500 ml di sangue, adattato al peso, all'età e alle condizioni del paziente. Ciò comporta l'assunzione di globuli rossi (ricchi di ferro) e la costrizione del corpo ad attingere alle proprie riserve per reintegrare questi globuli. È semplice e ben tollerato. L'emorragia non è dolorosa, fatta eccezione per la sensazione al momento del morso. Gli effetti collaterali possono essere fastidio vagale o affaticamento. Dura dai 5 ai 15 minuti e deve essere eseguito con un ago di grosso calibro: ago di un kit per la donazione di sangue o ago per fistole. Il tubo si apre o su una sacca (kit per la donazione del sangue) posta su una bilancia, oppure in un redon (vaso graduato utilizzato nei reparti chirurgici) a sifone. In un contesto occidentale, le aspirazioni con la siringa sono da evitare per ovvi motivi di igiene, tempo, rischio di esposizione al sangue, dolore e conservazione del capitale venoso.
ModalitàSi distingue tra la fase di attacco del trattamento (da pochi mesi a tre anni) dalla fase di mantenimento (per tutta la vita). All'inizio le emorragie sono molto frequenti; diversi alla settimana per diversi mesi in generale, poi ampiamente distanziati (fino a uno per quarto) a seconda delle analisi del paziente, in particolare del coefficiente di saturazione della transferrina. Questo per ottenere una ferritinemia (livello di ferritina nel sangue) generalmente compresa tra 50 e 100 ng / mL , o inferiore a 50 μg / L secondo altri.
Il sangue prelevato può essere salvato e riutilizzato come donazione di sangue (vedi sotto).
Il trattamento del dolore articolare rimane difficile: analgesici , fisioterapia , cure termali ...
Se esiste una controindicazione al sanguinamento (ad esempio in un paziente anemico , o cardiaco), vengono utilizzati chelanti del ferro, ma con molti e importanti effetti collaterali .
Non esiste una dieta specifica: tutto è permesso senza eccessi. Al massimo si raccomanda di limitare, o addirittura vietare, le bevande alcoliche e gli integratori alimentari in vitamina C.
Per il futuro sono attesi progressi terapeutici, come quello che consisterebbe nella somministrazione di epcidina (la proteina carente nei pazienti).
In Francia, una persona che soffre di emocromatosi può donare il sangue per la trasfusione se si tratta di un sito di raccolta fisso dell'istituto di sangue francese . Tale paziente dovrà inoltre presentare un certificato attestante che sono già stati effettuati 5 sanguinamenti terapeutici in una struttura assistenziale; una prescrizione medica di durata inferiore a un anno, indicante il volume da sottrarre (420 ml, 450 ml o 480 ml), la frequenza e l'obiettivo da raggiungere; e ovviamente rispettano i criteri di selezione dei donatori.
Questa è una precauzione relativa alla sicurezza del donatore affetto da emocromatosi, poiché il suo sangue è altrimenti considerato non dannoso per il ricevente.
L' Higher Health Council ha emesso un parere scientifico riguardante "l'accettazione dei portatori di mutazioni nel gene HFE dell'emocromatosi come donatori di sangue". Per il Consiglio, dovrebbero essere considerate tre situazioni: (1) persone che sono completamente asintomatiche, (2) persone con un sovraccarico di ferro che richiedono un trattamento iniziale e (3) persone con un sovraccarico di ferro che richiedono un trattamento.
Infine, la gestione delle persone con emocromatosi genetica potrebbe essere migliorata dalla diagnosi precoce, ricercando la mutazione principale per genealogia nelle famiglie interessate. Il CSS vuole riportare qui l'esperienza dei Paesi Bassi: tale screening genetico ha permesso di circoscrivere tutti i rami colpiti di venti grandi famiglie e di prevenire in queste persone l'accumulo di ferro che avrebbe richiesto emorragie terapeutiche, e la comparsa di sintomi clinici irreversibili.
Nel 2013, come la Francia (più o meno le stesse condizioni in linea di principio), il Canada, l'Irlanda, la Nuova Zelanda, il Regno Unito ... hanno accettato donazioni di sangue da persone con emocromatosi. Lo accettano anche gli Stati Uniti, ma chiedendo una specifica marcatura della donazione (emocromatosi di origine).
Come il Belgio, la donazione di sangue (mediante sanguinamento terapeutico) non viene utilizzata, tranne che per scopi scientifici, nei Paesi Bassi.