CTCF

CTCF
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Caratteristiche principali
Simbolo CTCF; MRD21
Locus 16 q22

Il repressore trascrizionale CTCF , noto anche come proteina 11-zinc finger o fattore di legame CCCTC , è un fattore di trascrizione codificato dal gene CTCF negli esseri umani. CTCF è coinvolto in molti processi cellulari, tra cui la regolazione della trascrizione , l'attività dell'isolatore , la ricombinazione V (D) J e la regolazione dell'architettura della cromatina . Il suo gene è CTCF situato sul cromosoma 16 umano .

Scoperta

Il CTCF è stato originariamente scoperto come regolatore negativo del gene c-myc nei polli. Questa proteina è stata trovata per legare tre elementi ripetuti della sequenza centrale CCCTC equidistanti tra loro ed è stata quindi chiamata fattore di legame CCCTC.

Funzione

Il ruolo principale del CTCF è la regolazione della struttura tridimensionale della cromatina . Il CTCF lega il DNA in più punti, formando anelli nella cromatina e ancora il DNA a strutture cellulari come la lamina nucleare . CTCF definisce anche i confini tra cromatina attiva ed eterocromatina .

Poiché la struttura tridimensionale del DNA influenza la regolazione dei geni, l'attività del CTCF influenza la loro espressione. Si ritiene che il CTCF sia un componente importante degli isolatori , sequenze che bloccano l'interazione tra potenziatori / promotori . È stato anche dimostrato che il legame CTCF promuove e reprime l'espressione genica. Non è noto se il CTCF influenzi l'espressione genica solo attraverso la sua attività di loop o se abbia qualche altra attività sconosciuta.

Attività osservata

È stato dimostrato che il legame di CTCF ha molti effetti, elencati di seguito. In ogni caso, non è noto se CTCF causi questi effetti direttamente o indirettamente (in particolare attraverso la sua attività di formazione di loop).

Regolazione trascrizionale

La proteina CTCF svolge un ruolo importante nella repressione del gene del fattore di crescita insulino-simile 2 , legandosi alle regioni regolatrici del gene H19 nonché DMR1 e MAR3.

Isolamento

Il legame alle sequenze bersaglio da parte di CTCF può bloccare le interazioni tra esaltatori / esaltatori e promotori, limitando così l'attività degli esaltatori a determinati domini funzionali. Oltre alla sua attività di blocco dei potenziatori, il CTCF può anche agire come barriera nella cromatina prevenendo la diffusione delle strutture dell'eterocromatina.

Regolazione dell'architettura della cromatina

Il CTCF si lega fisicamente a se stesso formando un omodimero che innesca la formazione di anelli nel DNA legato. La CTCF si verifica anche frequentemente ai confini delle sezioni di DNA legate alla lamina nucleare . Utilizzando l'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) seguita da ChIP-Seq , è stato dimostrato che la CTCF si co-localizza con la coesina genomica e influenza i meccanismi di regolazione genica e la struttura della cromatina in misura maggiore.

Regolazione dello splicing dell'RNA

È stato dimostrato che il legame mediante CTCF influenza lo splicing dell'RNA messaggero.

Legame del DNA

CTCF si lega alla sequenza di consenso CCGCGNGGNGGCAG (in notazione IUPAC ). Questa sequenza è definita da 11 motivi a dita di zinco nella sua struttura. Il legame di CTCF viene interrotto dalla metilazione del DNA legato.

CTCF lega una media di 55.000 siti in 19 diversi tipi di cellule (12 normali e 7 immortali) e un totale di 77.811 siti distinti nei 19 tipi di cellule. La capacità di CTCF di legarsi a più sequenze attraverso l'uso di varie combinazioni dei suoi domini zinc finger gli è valsa lo status di "proteina multivalente". Sono stati caratterizzati oltre 30.000 siti di legame per CTCF. Il genoma umano contiene tra 15.000 e 40.000 siti CTCF a seconda del tipo di cellula, suggerendo un ruolo su larga scala per CTCF nella regolazione genica. Inoltre, i siti di legame CTCF fungono da ancoraggi per il posizionamento nucleosomico in modo tale che, allineando i siti CTCF a vari segnali genomici, è possibile identificare più nucleosomi fiancheggianti. Tuttavia, studi di mappatura del posizionamento nucleosomico ad alta risoluzione hanno dimostrato che le differenze nel legame di CTCF tra vari tipi di cellule potrebbero essere attribuite a differenze nelle localizzazioni dei nucleosomi.

Interazioni proteina-proteina

CTCF si auto-lega, formando così omodimeri . Questa proprietà è una possibilità proposta del suo meccanismo di formazione del loop.

È stato anche dimostrato che CTCF interagisce con la proteina legante la scatola Y. Il CTCF si co-localizza anche con la coesina , che stabilizza i cicli repressivi organizzati dal CTCF.

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Bibliografia

link esterno