Allosteria

L' allostérie (ἄλλoς il greco allos : un altro e στερεός, Stereos : solido) è un modo per regolare l'attività di una proteina oligomerica mediante la quale l'attaccamento di una molecola effettrice in un sito cambia le condizioni per fissare 'un'altra molecola, in un altro sito distante dalla stessa proteina.

Questo concetto è stato formalizzato da Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux e Jeffries Wyman (in) in una serie di articoli, il più importante dei quali è stato pubblicato nel 1965 sul Journal of Molecular Biology .

Principio di allosteria

Il legame della molecola effettrice induce un cambiamento nella conformazione spaziale della proteina enzimatica . In altre parole, viene modificata la disposizione spaziale dei suoi atomi costituenti. Ciò ha come conseguenza la modifica del sito di legame e dei suoi reagenti coinvolti nel processo di catalisi . Nel modello Monod-Wyman-Changeux (MWC), gli enzimi allosterici devono mostrare diverse proprietà:

sono multimerici, ogni protomero (o monomero) lega una molecola ligando .
hanno almeno un asse di simmetria.
esistono in due differenti conformazioni: una chiamata T , per teso , che designa convenzionalmente la forma di bassa affinità per il substrato, l'altra R , per rilassato , di alta affinità per il substrato.
All'interno di una proteina, i protomeri adottano tutti la stessa configurazione, R o T (transizione concertata). In altre parole, non ci sono ibridi R / T nel modello MWC.

Esiste una cosiddetta allosteria positiva in cui l'attaccamento di un effettore aumenta l'affinità di legame del ligando. Parliamo di fissazione cooperativa . La molecola effettrice può essere il ligando stesso, che in questo caso modifica l'affinità degli altri siti di legame (effetto omotropo, contrapposto all'effetto eterotropo che riguarda molecole di diversa natura). Questo sistema è il sistema K (K è il simbolo della costante di affinità ), la cui curva della velocità di reazione in funzione della concentrazione del substrato è di tipo sigmoideo . Esiste anche il caso opposto: in un'allosteria negativa, il legame dell'effettore diminuisce l'affinità del ligando. Questo sistema è il sistema V (per velocità), la cui curva rappresentativa è di tipo iperbolico .

Esempio di emoglobina

L' emoglobina è un importante esempio di proteina allosterica, sebbene non sia un enzima in senso stretto ma piuttosto una molecola di trasporto. Ogni monomero dell'emoglobina, che ne ha quattro, può fissare una molecola di ossigeno . Il legame della prima molecola di ossigeno aumenta l'affinità di legame della seconda, il legame della seconda aumenta l'affinità per la terza e così via (cooperazione positiva per effetto omotropico). Gli effettori eterotropi che modificano l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno sono: protone H + , temperatura, anidride carbonica e 2,3-difosfoglicerato (un sottoprodotto della glicolisi anaerobica che avviene negli eritrociti ).

Importanza fisiologica dell'allosteria

L'allosteria è una forma di regolazione dell'attività di un enzima in base alle mutevoli condizioni esterne. Possiamo distinguere gli effetti dei sensori e del feedback negativo :

Quando la glicolisi è sostenuta, 2,3 bisfosfoglicerato (2,3 BPG) si accumula nei globuli rossi . Questo accumulo è un segnale che il consumo di energia è in aumento e che l'emoglobina deve fornire più ossigeno ai tessuti. Poiché l'effettore allosterico 2,3 bisfosfoglicerato diminuisce l'affinità del diossigeno per l'emoglobina, quest'ultima si stacca più facilmente e può essere erogata in maggiore quantità ai tessuti. Allo stesso modo un pH acido, riflesso di un aumento del rigetto dell'anidride carbonica , sinonimo di aumento dell'attività fisiologica, provocherà una diminuzione dell'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno e quindi un rilascio nei tessuti, aumentando così la loro ossigenazione. Questo effetto (pH acido, per esempio) è chiamato effetto Bohr , dal nome del suo scopritore.
L' effetto di feedback negativo si incontra molto spesso nelle vie metaboliche . Il prodotto finale del percorso è spesso un inibitore allosterico di un enzima che catalizza una fase iniziale. Più il prodotto finale si accumula, più lenta sarà la reazione iniziale (riducendo l'affinità a uno dei reagenti della reazione) e quindi si formerà meno prodotto. Questo tipo di regolazione evita l'accumulo del prodotto finale, che in determinate circostanze può essere tossico e impedisce all'organismo di produrre un eccesso di molecola, costoso in termini energetici. L'effettore allosterico partecipa all'autoregolazione della via metabolica:
- Ad esempio, nella glicolisi , la fosfofruttochinasi 1 (PFK1) è un enzima allosterico che converte il fruttosio 6-P in fruttosio 1,6-Bip durante la fase può essere considerato il primo adatto a questo modo. Questo enzima reagisce in modo diverso a seconda della quantità di ATP , che è il prodotto finale "utile" della glicolisi. A basse concentrazioni, l'ATP si lega al sito " coenzima " dell'enzima, rimuovendo efficacemente tutto l'enzima nella sua forma rilasciata. Ad alte concentrazioni, l'ATP si lega al sito "inibitore" dell'enzima, trascinando efficacemente l'intero enzima nella sua forma tesa. Tuttavia, l'ATP è il prodotto della respirazione cellulare, un fenomeno che segue la glicolisi e il ciclo di Krebs . L'effetto di feedback negativo dell'ATP è quindi: inibizione della via quando è in concentrazione sufficiente, prevenendo così una degradazione non necessaria del glucosio. Un altro esempio interessante e storico è quello dell'aspartato transcarbamilasi, un enzima chiave nella via di biosintesi della pirimidina , dove l' ATP è un attivatore e CTP ( citosina trifosfato) e UTP ( uracil trifosfato) sono inibitori.

Estensione del concetto ai canali ionici

Per estensione, la nozione di allosteria si applica al caso dei canali ionici sebbene non vi sia alcuna reazione chimica catalizzata ma piuttosto un trasferimento di materia ( ione ) attraverso una membrana . In questo caso, l'attacco di una molecola effettrice positiva favorirà l'apertura del canale, qualunque sia la modalità di apertura del canale e, viceversa, per un effettore negativo, il processo di apertura sarà svantaggiato. Si parla rispettivamente di un agonista e di un antagonista del recettore allosterico.

Conseguenza sul ripiegamento delle proteine

Fino alla scoperta dell'allosteria, i meccanismi di ripiegamento delle proteine erano basati su un modello puramente termodinamico. Il modello allosterico permette di introdurre una componente cinetica nello studio di queste pieghe, che sarà dimostrato in Francia dal lavoro parallelo di Jeannine Yon e Michel Goldberg .

Note e riferimenti

(in) Jacques Monod, Jeffries Wyman e Changeux, " On the Nature of allosteric transitions: A plausible model " , Journal of Molecular Biology ,Maggio 1965, Pagine 88-118 ( DOI https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , leggi online )
Questa limitazione non esiste nel modello di Daniel Koshland , noto come modello sequenziale.
Jérôme Segal, " replieurs Il primo francesi" ": Michel Goldberg presso l'Institut Pasteur e Jeannine Yon a Orsay ", La Revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002 ,5 settembre 2007( DOI https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , leggi online )