SARS-CoV-2

Sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2

SARS-CoV-2 Descrizione di questa immagine, commentata anche di seguito SARS-CoV-2 visto al microscopio elettronico . Classificazione
Tipo Virus
Regno riboviria
Regno Orthornavirae
Ramo Pisuviricota
Classe Pisoniviriceti
Ordine Nidovirali
Sotto-ordine cornidovirineae
Famiglia Coronaviridae
sottofamiglia ortocoronavirinae
Tipo Betacoronavirus
Sottogenere Sarbecovirus
Specie SARSr-CoV

Modulo

SARS-CoV-2
ICTV

Il SARS-CoV-2 ( acronimo inglese di sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 ) o coronavirus 2 di sindrome respiratoria acuta grave , è il virus responsabile del Covid-19 . Il suo acronimo è talvolta parzialmente francisato come SARS-CoV-2 . Questo coronavirus altamente patogeno è stato scoperto indicembre 2019nella città di Wuhan ( provincia di Hubei in Cina ).

SARS-CoV-2 è un virus a catena singola a RNA di polarità positiva gruppo IV della classificazione di Baltimora . Appartiene al genere betacoronavirus che comprende tra gli altri SARS-CoV-1 e MERS-CoV . SARS-CoV-2 è un nuovo ceppo del coronavirus SARSr-CoV .

In un contesto di debole immunità collettiva , SARS-CoV-2 circola quasi tutto l'anno. Nel tempo, è possibile che SARS-CoV-2 circoli in modalità epidemica più stagionale, tra gennaio e maggio in aree con climi temperati, proprio come HCoV-NL63, HCoV-229E e HCoV-OC43 , coronavirus responsabili di semplici raffreddori.

SARS-CoV-2 si trasmette principalmente tramite microgoccioline e aerosol e presenta un particolare trofismo delle vie respiratorie superiori ( naso , trachea ) e inferiori ( bronchi , polmoni ). Un sito di replicazione primaria complementare è l' apparato digerente , in particolare lo stomaco e l' intestino . SARS-CoV-2 può diffondersi in tutto il corpo attraverso i neuroni. Quando SARS-CoV-2 raggiunge il sistema nervoso centrale , può verificarsi una perdita totale o parziale dell'olfatto ( anosmia ). SARS-CoV-2 ha molti siti secondari di replicazione: il sistema cardiovascolare , il sistema immunitario , il sistema endocrino , il sistema urinario , il sistema riproduttivo e le ghiandole sudoripare della pelle.

Il principale recettore cellulare utilizzato da SARS-CoV-2 per infettare le cellule è l'enzima ACE2 . Questo recettore è riconosciuto dalla proteina S di SARS-CoV-2 che esegue la maggior parte del processo di ingresso del virus in una cellula. SARS-CoV-2 ha un totale di circa 29 proteine ​​virali. Alcuni di loro sono specializzati nel dirottamento dei macchinari della cellula infetta. Altri partecipano attivamente alla replicazione del genoma virale. SARS-CoV-2 può infettare le cellule per fusione diretta o per essere assorbito da una cellula attraverso un processo di endocitosi . SARS-CoV-2 ha anche la capacità di fondere cellule infette con cellule vicine non infette, formando "  sincizi  ", cioè cellule giganti che racchiudono dozzine di cellule produttrici di virus.

Con un tasso attuale di mutazione compreso tra 5,2 e 8,1 × 10 -3  sostituzioni per sito all'anno, SARS-CoV-2 è uno dei virus a mutazione più rapida al mondo. Lo sviluppo di un vaccino appropriato in grado di fornire una protezione duratura contro SARS-CoV-2 si sta rivelando una sfida tecnologica. Quando gli anticorpi diventano non neutralizzanti, virus come i coronavirus utilizzano i recettori Fc per infettare i globuli bianchi, attraverso un meccanismo noto come facilitazione anticorpo-dipendente . Che può essere problematico, sapendo che la SARS-CoV-2 è in grado di riprodurre in molte cellule bianche del sangue, come i macrofagi , monociti e linfociti B .

La risposta immunitaria alla SARS-CoV-2 differisce da un paziente all'altro: il 40% è asintomatico, il 40% sviluppa un Covid lieve, il 15% una forma moderata che può portare a un Covid lungo e il 5% un Covid grave che può richiedere rianimazione. La risposta immunitaria innata e adattativa delle forme gravi di Covid-19 è globalmente controproducente e provoca tanti danni nel corpo quanto il virus.

L' origine di SARS-CoV-2 è ancora incerta. Il serbatoio animale iniziale si trova nel pipistrello cinese Rhinolophus affinis . Il suo adattamento all'uomo potrebbe derivare dal passaggio diretto dai pipistrelli all'uomo, dalla trasmissione che coinvolge un ospite intermedio o da esperimenti di laboratorio.

Virologia

Classificazione

Il virus SARS-CoV-2 appartiene, come il virus SARS , alla specie SARSr-CoV ( coronavirus correlato alla sindrome respiratoria acuta grave ), al genere Betacoronavirus e alla famiglia Coronaviridae . Il diametro di SARS-CoV-2 è compreso tra 60 e 140  nm , contro i 50-80  nm di quello di SARS-CoV-1 . La morfologia dei virioni è tipica di quella dei coronavirus, in particolare per il suo alone di protuberanze costituito da polimeri di proteine ​​virali “  spike  ”, che ha dato loro il nome di “corona virus”.

Forma un ceppo virale geneticamente distinto da altri coronavirus umani come SARS-CoV-1, MERS-CoV O altri più benigni, ma appartenenti alla stessa specie biologica del SARS-CoV-1, nel sottogenere Sarbecovirus .

Il genoma SARS-CoV-2 è costituito da un RNA a filamento singolo di 29.903  nucleotidi . Per quanto riguarda l'omologia nucleotidica, SARS-CoV-2 è identico al 79,5% a quello di SARS-CoV e al 50% identico a quello di MERS-CoV .

Origine

SARS-CoV-2 ha somiglianze con i Betacoronavirus trovati nei pipistrelli e nei pangolini. L' albero filogenetico del ramo del coronavirus correlato a SARS-CoV-2 , ottenuto dal gene RdRp, è il seguente:



Rc-o319 , 81% vicino a SARS-CoV-2, Rhinolophus cornutus , Iwate , Giappone (raccolto nel 2013, pubblicato nel 2020)




SL-ZXC21 , 88%, Rhinolophus pusillus , Zhoushan , Zhejiang (raccolto nel 2015, pubblicato nel 2018)


SL-ZC45 , 88%, Rhinolophus pusillus , Zhoushan , Zhejiang (raccolto nel 2017, pubblicato nel 2018)




SL-CoV- GX , 89%, Manis javanica , Sud-est asiatico (raccolto nel 2017, pubblicato nel 2020)



SL-CoV- GD , 91%, Manis javanica , SE Asia




RacCS203 , 91,5%, Rhinolophus acuminatus , Chachoengsao , Thailandia (metagenoma di 4 coronavirus raccolti nel giugno 2020, pubblicato nel 2021)





RmYN02 , 93,3%, Rhinolophus malayanus , Mengla , Yunnan (raccolto a giugno 2019, pubblicato nel 2020)


RpYN06 , 94,4%, Rhinolophus pusillus , Mengla , Yunnan (raccolto a maggio 2020, pubblicato nel 2021)




RshSTT182 , 92,6%, Rhinolophus vergogna , Stoeng Treng , Cambogia (raccolto nel 2010, pubblicato nel 2021)


RaTG13 , 96,1%, Rhinolophus affinis , Mojiang , Yunnan (raccolto nel 2013, pubblicato nel 2020)




SARS-CoV-2 (100%)










SARS-CoV -1 , vicino al 79% di SARS-CoV-2


In termini di omologia, SARS-CoV-2 è:

genoma

Il genoma SARS-CoV-2 contiene 11 geni che riconoscono 15 Open Reading Frame (ORF) che consentono di produrre tra 29 e 33 proteine ​​virali dopo la proteolisi . Inizialmente erano state identificate 29 proteine ​​virali. Alla fine del 2020 sono state proposte almeno altre 4 proteine ​​virali aggiuntive (ORF2b, ORF3c, ORF3d e ORF3d-2).

Il genoma SARS-CoV-2 ha un cappuccio all'estremità 5 ' e una coda poliadenilata all'estremità 3':

Le proteine ​​accessorie di SARS-CoV-2 divergono in parte da quelle di SARS-CoV-1:

Geni espressi da SARS-CoV-2
ORF nucleotide precoce Nucleotide fine Numero di codoni Proteina
ORF1a 266 13.483 4,405 Poliproteico Pp1a e Pp1ab
ORF1b 13 484 21 555 2.691 poliproteina Pp1ab
ORF2 21.563 25,384 1.273 Peplomero (proteina S) + ORF2b
ORF2b 21 744 21 860 39 La proteina ORF2b si trova nei codoni da 60 a 99 della proteina S - proteina non pubblicata
ORF3a 25.393 26.220 275 ORF3a + ORF3c + ORF3d + ORF3d-2 + ORF3b proteine
ORF3c 25.457 25.579 41 La proteina ORF3c si trova nei codoni da 21 a 62 di ORF3a - una nuova proteina
ORF3d 25.524 25.694 57 La proteina ORF3d si trova nei codoni da 43 a 100 di ORF3a - proteina non pubblicata
ORF3d-2 25.596 25.694 33 La proteina ORF3d-2 si trova nei codoni da 67 a 100 di ORF3a - proteina non pubblicata
ORF3b 25 814 26 281 156 ORF3b è a cavallo tra ORF3a e ORF4. ORF3b è inizialmente troncato e ha 4 stadi di sviluppo (4 codoni di STOP ). Fase iniziale 1: ORF3b1 di 22 codoni (situato nei codoni 141-163 di ORF3a). Fase 2: ORF3b1 + 2 di 56 codoni (localizzati nei codoni 141-197 di ORF3a). Fase 3: ORF3b1 + 2 + 3 di 78 codoni (localizzati nei codoni 141-219 di ORF3a). Fase 4: ORF3b1 + 2 + 3 + 4 di 156 codoni (localizzato al codone 141 di ORF3a fino al codone 13 di ORF4)
ORF4 26 245 26.472 75 Proteina dell'involucro (proteina E)
ORF5 26.523 27.191 222 Proteina di membrana (proteina M)
ORF6 27,202 27.387 61 ORF6 proteina6
ORF7a 27.394 27.759 121 proteina ORF7a
ORF7b 27.756 27 887 43 Proteina ORF7b
ORF8 27.894 28.259 121 ORF8 proteina8
ORF9 28.274 29,533 419 Fosfoproteina del capside (proteina N) + + Proteina Proteina ORF9b ORF9c
ORF9b 28 284 28,572 97 ORF9b corrisponde ai codoni da 4 a 101 di ORF9
ORF9c 28 729 28.950 73 ORF9c corrisponde ai codoni da 152 a 225 di ORF9
ORF10 29,558 29.674 38 Proteina ORF10 - proteina senza precedenti

Ciclo di replica

Il ciclo di replicazione SARS-CoV-2 risulta in (1) l'ingresso del virus nella cellula, (2) il dirottamento del macchinario cellulare da parte del virus, (3) la replicazione del virus da parte della cellula e/o il raggiungimento di compiti molto specifici da parte della cellula che soddisfano i bisogni del virus.

Entrare in una cella

La proteina S SARS-CoV-2 è l'attore principale nell'infezione delle cellule. La proteina S è costituita da due subunità funzionali: la subunità S1 consente il legame del virus al recettore della cellula ospite e la subunità S2 assicura la fusione dell'involucro virale con la membrana cellulare. La subunità S1 contiene due domini ( RBD e NTD) che riconoscono ciascuno diversi recettori cellulari. L'area principale utilizzata finora da SARS-CoV-2 è RBD. Il RBD consente il legame al recettore ACE2 . Il NTD è un dominio secondario. NTD consente ai recettori SARS-CoV-2 di legarsi a L-SIGN  (en) fortemente espresso in polmone, fegato, rene e linfonodi, o al recettore DC-SIGN  (en) , comune nelle cellule dendritiche , mature o meno.

Una volta che la subunità S1 è legata a un recettore (più spesso ACE2), sono necessarie due successive scissioni proteolitiche. La prima scissione taglia la proteina S in S1 e S2. Il secondo chiamato S2 'rilascia l'estremità del peptide di fusione (FP) che, come suggerisce il nome, avvia la fusione del virione con la cellula. Una delle originalità della proteina S SARS-CoV-2 è che integra una sequenza di attivazione atipica per un coronavirus nel sito di scissione S1/S2, simile alle sequenze osservate nei virus dell'influenza . Così, come il virus dell'influenza, la proteina S di SARS-CoV-2 può essere scissa usando una proteasi che si trova in abbondanza nel plasma umano: la furina . Gli scienziati suggeriscono che questa capacità di essere in grado di eseguire la scissione S1 / S2 da parte della furina è la ragione per cui SARS-CoV-2 ha causato un'epidemia umana.

Dirottamento della cella

Concretamente, la fusione con una cellula consiste nell'introduzione del genoma virale con la proteina N di SARS-CoV-2 nella cellula. Una volta nella cellula, la proteina N blocca la produzione di interferone. Gli interferoni sono molecole di segnalazione che avvisano le cellule vicine che è in corso un'infezione. Allo stesso tempo, l'RNA virale viene tradotto dai ribosomi della cellula ospite che iniziano a produrre proteine ​​virali.

Una volta sintetizzate dai ribosomi, gran parte delle 16 proteine ​​non strutturali di SARS-CoV-2 si assemblano per formare il complesso replicasi-trascrittasi (CRT) essenziale per la replicazione seriale del genoma virale. Altre proteine ​​non strutturali hanno il compito di assumere il controllo del macchinario traduzionale della cellula e di estinguere la traduzione “normale” che fino ad allora funziona, impedendo così la sintesi delle proteine ​​interferone da parte dei ribosomi. Nsp1 si lega quindi al ribosoma della cellula ospite e blocca tutti gli RNA messaggeri nella cellula, ad eccezione di quelli legati al genoma del virus. Altre proteine ​​virali sono più o meno specializzate nell'inibizione degli interferoni: nsp3, ORF3b, ORF6, ORF9b e ORF9c. La proteina SARS-CoV-2 con la più forte attività anti-interferone sembra essere ORF3b. E si suggerisce che, a seconda delle mutazioni in arrivo, la proteina ORF3b potrebbe gradualmente esercitare un'attività anti-interferone sempre più forte.

Le proteine ​​virali eserciteranno anche un'attività che impedisce la sintesi di un antigene . Un antigene è una molecola che consente ai globuli bianchi di riconoscere un agente patogeno e di combatterlo mobilitando la memoria immunitaria . Le proteine ​​virali ORF8 e ORF3a impediscono la sintesi di un antigene da parte della cellula infetta. Mentre la proteina S attiva i recettori sulla cellula infetta (recettori HLA-E) che proteggono la cellula infetta dalla distruzione da parte dei linfociti NK .

Replicazione dei virioni

Dopo aver preso il controllo della cellula infetta e mentre il complesso replicasi-trascrittasi (CRT) replica in serie il genoma virale, i ribosomi vengono mobilitati per produrre in serie proteine ​​virali strutturali. Queste proteine ​​si assemblano insieme nel lume (interno) di un compartimento derivato dal reticolo endoplasmatico . Questa fase è chiamata germogliamento. Innanzitutto, una proteina N (nucleocapside) si attacca a una copia di RNA e la impacchetta in una proteina M (membrana) che modella il virione. Quindi vengono incorporate le proteine ​​S. La proteina M dirige la maggior parte delle interazioni proteina-proteina necessarie per l'assemblaggio dei virus dopo il legame al nucleocapside. La proteina E contribuisce all'assemblaggio e al rilascio del virione fuori dalla cellula infetta, seguendo la via di secrezione ( apparato di Golgi , poi vescicole secretorie). Il virione lascia l'ambiente intracellulare per esocitosi ed è pronto per infettare un'altra cellula.

sincizia

In organi come i polmoni , i reni o il fegato , le cellule epiteliali sono strettamente compattate, lo spazio extracellulare è molto limitato. SARS-CoV-2 ne approfitta. Le cellule infette possono fondersi con le cellule vicine non infette, formando "  sincizi  ", cioè cellule giganti che racchiudono dozzine di cellule produttrici di virus. Questo processo è mediato dalla proteina S di nuova sintesi che si accumula sulla superficie della cellula infetta. Ma la formazione di sincizi può avvenire anche per “  fusione dall'esterno (FFWO)”, cioè da cellule infette che non hanno ancora replicato la proteina S.

Questa modalità di infezione consente a SARS-CoV-2 di infettare rapidamente un gran numero di cellule con una piccola quantità di proteine ​​S. Quando SARS-CoV-2 infetta nuove cellule all'interno di un sincizio, gli anticorpi rivelano una bassa efficienza. Tuttavia, IFITM  (fr) , una proteina transmembrana prodotta in presenza di interferoni, può bloccare la fusione. Ma il suo effetto può essere neutralizzato da TMPRSS2 che facilita la formazione di sincizi.

tropismo

Primario

Il tratto respiratorio superiore ( naso , faringe ) e inferiore ( bronchi , polmoni ) sono il principale sito di replicazione primaria. Un sito di replicazione primaria complementare è l' apparato digerente , in particolare lo stomaco e l' intestino . Le particelle di SARS-CoV-2 sono facilmente rilevabili nelle feci. Tuttavia, SARS-CoV-2 si replica in modo meno sostenuto nell'apparato digerente rispetto a quello respiratorio. L'infezione dell'apparato digerente avviene probabilmente per autoinfezione, cioè per assorbimento di muco nasale infetto.

Secondario

I siti secondari di replicazione di SARS-CoV-1 nelle forme gravi sono il cuore , le ghiandole sudoripare della pelle , i reni e il sistema endocrino che regola gli ormoni ( ghiandole surrenali , paratiroidi e ipofisi ). Per SARS-CoV-2 , è probabile che le forme gravi (e moderate?) infettino questi stessi organi, ma anche:

globuli bianchi

SARS-Cov-2 è in grado di replicarsi in alcuni globuli bianchi. In vitro , di fronte ai globuli bianchi, SARS-Cov-2 infetta principalmente i monociti (44,3%), i linfociti T CD4+ (14,2%), i linfociti T CD8 (13,5%) e i linfociti B (7,58%). In vivo , l'infezione dei globuli bianchi con SARS-Cov-2 è diversa. Nel caso di grave Covid, ci sono monociti infetti e linfociti B e, in misura minore, linfociti T. Anticorpi targeting RBD della proteina S di SARS-CoV-2 può attivare il recettore FcγRIIB , riconosciuto da linfociti B . L'infezione delle cellule B con SARS-CoV-2 è probabilmente facilitata da anticorpi non neutralizzanti che prendono di mira la proteina S RBD.

Alcuni virus come i coronavirus possono utilizzare i recettori Fc per infettare i globuli bianchi attraverso un meccanismo noto come anticorpi di facilitazione dipendenti dal nome . Nel caso di SARS-CoV-1, era stato identificato che la sequenza che attivava gli anticorpi facilitatori era l' epitopo peptidico "LYQDVNC" situato sulla proteina S. Questa sequenza è presente in SARS-CoV-2 e corrisponde ai codoni di proteina S: L611, Y612, Q613, D614, V615, N616, C617. La mutazione D614G o Q613H, che è stata una delle prime mutazioni acquisite da SARS-CoV-2, impedisce l'attivazione di anticorpi facilitatori anti-SD2. Il rischio è che una variante inverta questa mutazione e attivi gli anticorpi facilitatori anti-SD2.

Nel gatto coronavirus, uno dei rari coronavirus in grado di riprodursi attivamente in un globulo bianco (macrofagi), il fenomeno degli anticorpi facilitatori induce la peritonite infettiva (PIF). Si noti che per trattare la FIP , è stato dimostrato che GS-441524, un altro nome per remdesivir , è efficace.

diffusione

Dopo essere stato replicato localmente nelle vie respiratorie ed eventualmente nell'apparato digerente, SARS-CoV-2 può diffondersi nell'organismo attraverso 3 vie:

Incubazione e carica virale

Il periodo di incubazione è il tempo che intercorre tra la contaminazione e la comparsa dei primi sintomi della malattia. Nel caso dell'infezione da SARS-CoV-2, il periodo di incubazione varia tra due e quattordici giorni. Il periodo di incubazione mediano è di 5 giorni e il 97,5% di coloro che sviluppano sintomi lo fa in meno di 11,5 giorni.

Sebbene gli studi abbiano suggerito che il picco di carica virale nel tratto respiratorio superiore (naso, faringe) venga raggiunto prima dell'insorgenza dei primi sintomi della malattia, sembra che il picco si manifesti effettivamente subito dopo, o addirittura, da 3 a 5 giorni dopo. . Questo picco è seguito da una continua eliminazione di SARS-CoV-2 nel corpo. Nel tratto respiratorio superiore, l'ordine di grandezza del picco virale è simile tra individui infetti asintomatici e sintomatici, circa 70 milioni di copie di RNA/ml per test PCR . Tuttavia, abbastanza simile all'influenza, la clearance virale è più rapida negli individui asintomatici rispetto a quelli sintomatici. Si pensa che più della metà delle contaminazioni sia causata da portatori asintomatici.

Le persone asintomatiche possono tollerare un certo grado di infezione del tratto respiratorio inferiore senza sviluppare sintomi. Indipendentemente dall'età, circa il 40-50% dei Covid-19 asintomatici potrebbe avere anomalie ai raggi X dei polmoni, il più delle volte noduli di vetro smerigliato . Il vetro smerigliato acuto esprime edema, emorragia o semplicemente infiammazione dei polmoni. Di solito ci vogliono meno di 3 mesi per far scomparire questi noduli.

Si suggerisce che il tasso di mortalità apparente (morte/casi confermati) di SARS-CoV-2 sarebbe di circa il 2% , mentre il tasso di mortalità effettivo (morte/casi reali) è di circa lo 0,8% , che è alto per quanto riguarda la contagiosità di SARS-CoV-2. Le persone che sviluppano forme gravi sono generalmente anziane o in sovrappeso , oppure presentano comorbilità ( ipertensione , diabete , cancro, ecc.). In Francia, l'età media di morte è di 84 anni e il 75% dei pazienti deceduti ha più di 75 anni.Il tasso di mortalità dei pazienti ricoverati in terapia intensiva è compreso tra il 10% e il 40% a seconda dell'ospedale .

Una tipologia da affinare per distinguere le diverse risposte immunitarie al SARS-CoV-2 è:

  • 40% asintomatico;
  • 40% di sintomi lievi, tipo influenzale  ;
  • 15% di forme moderate che possono portare a un lungo Covid  ;
  • 5% delle forme gravi che possono richiedere cure intensive.

Risposta immunitaria

Covid lieve

Probabilmente abbastanza simile all'influenza, l'RNA virale SARS-CoV-2 viene infine rilevato dai globuli bianchi "sentinella" come le cellule dendritiche o i macrofagi . La rilevazione del virus porta alla secrezione di interferoni di tipo I (IFN), chemochine e citochine proinfiammatorie , inducendo uno stato antivirale generalizzato. Nel sito di infezione vengono reclutati globuli bianchi specifici per la risposta innata. I più importanti sono i linfociti NK che guidano la clearance virale. Monociti e neutrofili aiuteranno ad eliminare le cellule morte infette.

Nei Covid-19 asintomatici, questi meccanismi di difesa del sistema immunitario innato possono essere sufficienti per superare il SARS-CoV-2. In lievemente sintomatici Covid-19s, il passaggio finale dotato immunità adattativa coinvolgono linfociti T e linfociti B . L'immunità adattativa o memoria immunitaria si attiva non appena un globulo bianco "sentinella" presenta un antigene , cioè un frammento di SARS-CoV-2, ai linfociti T in un linfonodo . I linfociti sono gli unici globuli bianchi con memoria . L'immunità adattativa si basa su:

La stragrande maggioranza della popolazione mondiale ha già contratto il raffreddore da un coronavirus benigno come HCoV-NL63 , HCoV-229E o HCoV-OC43 . Come risultato di questa infezione, i linfociti T della memoria hanno mantenuto l'immunità cellulare combattiva e sono in grado di mobilitarla contro SARS-CoV-2, una volta che l'antigene è stato presentato loro. Si tratta quindi di una questione di immunità cross-cellulare . D'altra parte, si suggerisce che non vi sia immunità crociata per i linfociti B che producono anticorpi. In caso di infezione da SARS-CoV-2, solo gli anticorpi diretti contro la proteina S di SARS-CoV-2 sarebbero neutralizzanti. L'anti-S inizia a essere rilevato dalla sierologia circa due settimane dopo l'infezione. Gli anticorpi contro la proteina S colpiscono solo pochi frammenti specifici: RBD rappresenta tra il 65 e il 77% di anti-S e NTD rappresenta tra il 6 e il 20% di anti-S.

I risultati di diversi team mostrano che non tutti i pazienti infetti sviluppano una risposta anticorpale. Il livello di anticorpi era significativamente più alto nei pazienti più anziani. Il tutto evoca che si può guarire dall'infezione in assenza di anticorpi e che questo è particolarmente vero per i pazienti più giovani e asintomatici, evocando l'importanza dell'immunità innata e dell'immunità cellulare nella clearance virale.

Covid grave

Nelle forme moderate di Covid-19 e in particolare in quelle gravi, la risposta innata è inefficiente. È caratterizzato da un livello relativamente basso di interferoni di tipo I e III. E soprattutto nella settimana successiva all'infezione si osserva in questi pazienti una caduta dei linfociti T, con una linfopenia a forma di V. Tutte le situazioni di stress acuto possono essere complicate dalla linfopenia attraverso l'aumento dei livelli circolanti di cortisolo dal sistema endocrino e in particolare dalla corteccia surrenale . Mentre in un individuo sano il livello di cortisolo è solitamente intorno a 375 nmol/L, nei pazienti Covid-19 sotto stress, questo livello raggiunge rapidamente i 620 nmol/L.

La rarefazione dei linfociti è rapidamente compensata da una massiccia sintesi di neutrofili ( neutrofilia ). I neutrofili che sostituiscono i linfociti per combattere la SARS-CoV-2 rilasciano nei tessuti infetti "  NETosi  ", cioè fibre composte da DNA e proteine, la cui funzione è quella di intrappolare i microrganismi patogeni (batteri o altro). Un eccesso di neutrofili contribuisce alla trombogenesi , cioè alla formazione di coaguli di sangue.

La risposta immunitaria innata e adattativa delle forme gravi di Covid-19 è globalmente controproducente e provoca tanti danni nel corpo quanto il virus. A causa della linfopenia, i linfociti T vengono reclutati in numero ridotto. Questi linfociti T sovraesprimono il recettore CD69 , la proteina Tim-3  (en) e il fattore di  trascrizione aiolos (en) , che si traduce in una massiccia produzione di interferoni gamma (IFN-γ). In risposta all'aumento dei livelli di IFN-γ, monociti e macrofagi secernono massicciamente IP-10  (en) , una chemochina chiamata anche CXCL10. L'aumento del livello di CXCL10 preannuncia la sindrome da distress respiratorio acuto di Covid-19.

La concomitanza della comparsa degli anticorpi, due settimane dopo l'infezione, con la tempesta di citochine , nonché la correlazione positiva tra il livello di anticorpi e la gravità dell'infezione, hanno portato a ipotizzare che gli anticorpi potessero essere coinvolti in cause fisiopatologiche meccanismi. In uno studio su 15 pazienti brasiliani Covid-19 ricoverati in terapia intensiva, la metà dei pazienti ha presentato un'infezione dei globuli bianchi. Pochissime, se non nessuna, delle cellule T sono state infettate. Al contrario, i linfociti B sono stati particolarmente presi di mira da SARS-CoV-2. L' anti - RBD può attivare il recettore FcγRIIB , riconosciuto dai linfociti B e dai mastociti . Mentre gli anticorpi che prendono di mira il NTD della proteina S, e in misura minore quelli che prendono di mira l'RBD, attivano:

Gli anticorpi diretti al frammento SD2 della proteina S sono noti per essere particolarmente facilitanti in presenza dell'epitopo peptidico “LYQDVNC” (localizzato tra i codoni 611 e 617). Il ceppo originale di SARS-CoV-2 incorporava LYQDVNC. I vaccini sviluppati contro Covid hanno mantenuto questo epitopo peptidico LYQDVNC. La mutazione D614G acquisita da SARS-CoV-2 all'inizio della pandemia, tuttavia, protegge le persone infette dall'infezione dei globuli bianchi da parte degli anticorpi facilitatori anti-SD2.

Forse in connessione con anticorpi non neutralizzanti e facilitatori , si osserva una proliferazione di monociti / macrofagi che secernono alti livelli di citochine e chemochine, in particolare IL-6 , IL-8 e IL-10 . Le forme gravi che richiedono il ricovero in un reparto di terapia intensiva si distinguono in particolare per concentrazioni più elevate di IP-10/CXCL10  (en) , MCP-1/CCL2 e TNFα .

I livelli gravi di citochine Covid-19 non sono particolarmente elevati rispetto allo shock settico o a una classica infezione respiratoria acuta grave. Tuttavia, con il Covid-19 si verifica una tempesta di citochine , che si traduce concretamente in un processo incontrollato di morte cellulare per piroptosi  (in) , apoptosi e necroptosi dei tessuti infetti. La morte cellulare può essere misurata dal livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH). In oltre il 95% dei pazienti che muoiono di Covid, il livello di LDH è al di sopra della soglia di tolleranza che è fissata a 250 U/L. E questo processo di distruzione cellulare è indotto dal cocktail di citochine del Covid-19. Si suggerisce che la produzione concomitante di TNFa e IFN-g abbia indotto una produzione deleteria di ossido nitrico , causando una morte cellulare incontrollabile e, infine, la sindrome da distress respiratorio acuto . L'uso di alte dosi di corticosteroidi per trattare gravi Covid inibisce IFNy e quindi potrebbe impedire la produzione di ossido nitrico letale.

Mutazione e varianti

Inizialmente considerato stabile, SARS-CoV-2 è in realtà un virus estremamente instabile.

Le mutazioni nella proteina S sono quelle che hanno ricevuto la maggior copertura mediatica. La prima importante mutazione è D614G che ha promosso l'infettività di SARS-CoV-2. Da dicembre 2020, la variante inglese si distingue per almeno 17 modifiche (mutazioni o delezioni), tutte le proteine ​​virali combinate, un record. La più nota delle mutazioni è N501Y che ha potenziato il legame di RBD con il recettore ACE2. La variante inglese raddoppia l'infettività del virus. Parallelamente compaiono le varianti sudafricane e brasiliane che hanno la particolarità di condividere con la variante inglese la mutazione N501Y. Ma queste due varianti contengono principalmente mutazioni come E484K che indeboliscono l'efficacia degli anticorpi dei vaccini di prima generazione e facilitano la reinfezione con SARS-CoV-2.

In totale, a fine marzo 2021, su 1.273 codoni della proteina S, sono state identificate 28 mutazioni ( 2% ) che si diffondono:

  • 11 di questi ( 40% ) riguardano NTD: mutazioni ai codoni 18, 69, 70, 80, 138, 144, 215, 222, 241, 242 e 243;
  • 6 di esse ( 20% ) riguardano RBD: mutazioni ai codoni 417, 439, 452, 477, 484 e 501;
  • 4 riguardano SD1 e SD2: mutazioni ai codoni 570, 614, 677 e 681

NTD è il frammento più instabile della proteina S, in altre parole quello che muta più velocemente. Si prevede che la prossima importante mutazione su NTD si verificherà sul codone 248. Questa mutazione potrebbe indebolire ulteriormente gli anticorpi dei vaccini di prima generazione ( AstraZeneca , Pfizer , Moderna …).

Oltre alla proteina S, alla fine di marzo 2021, SARS-CoV-2 concentra forti mutazioni su:

  • ORF9c: dei 73 codoni di questa proteina, sette ( 10% ) sono in piena evoluzione: 194, 199, 202, 203, 204, 205 e 220. La proteina ORF9c è essenziale per la deregolazione di SARS-CoV-2 a suo vantaggio geni di cellule infette;
  • ORF9b: dei suoi 97 codoni, quattro ( 4% ) mutano abbastanza fortemente: 10, 16, 32 e 70. Oltre alla sua attività anti- interferone , la proteina ORF9b blocca l' apoptosi (autodistruzione della cellula);
  • ORF8: dei suoi 121 codoni, sette ( 6% ) hanno già mutazioni ben avanzate: 27, 52, 68, 73, 84 e 92. La proteina ORF8 consente a SARS-CoV-2 di bloccare la presentazione di un antigene da parte dell'MHC- Ho infettato le cellule, ritardando così la risposta immunitaria adattativa;
  • ORF3b: dei 156 codoni di questa proteina, solo quattro subiscono una forte evoluzione: 171, 172, 174 e 223. Ma ORF3b è la proteina del SARS-CoV-2 che esercita la più forte attività anti-interferone. E soprattutto ORF3b è troncato. L'ORF3b che lo codifica contiene quattro codoni di stop che dovrebbero saltare con il progredire delle mutazioni e consentire gradualmente a questa proteina di esercitare un'attività anti-interferone sempre più forte.

Alla fine, ci sono migliaia di varianti di SARS-CoV-2, alcune influenzano negativamente la salute umana, la diagnostica e i vaccini. Nel complesso, le varianti SARS-CoV-2 più ovvie sono quelle più contagiose, più mortali e più resistenti ai vaccini e alla diagnostica di prima generazione. A marzo 2021, una variante individuata in Bretagna ha la particolarità di non essere rilevabile dal test PCR .

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Tasso di evoluzione di SARS-CoV-2 rispetto ad altri virus
Virus Tasso di mutazione ( sostituzioni/sito/anno )
Mutazione più veloce Polio 1,0 × 10 -2
SARS-CoV-2 da 5,2 a 8,1 × 10 -3
HIV-1 da 3 a 8 × 10 -3
Influenza da 2 a 8 × 10 -3
Virus dell'epatite C 1,5 × 10 -3
Virus dell'epatite A Da 1,21 a 2 × 10 -3
Ebola 1,2 × 10 -3
dengue da 7 a 9 × 10 −4
Morbillo da 6,0 a 6,5 ​​× 10 −4
Virus della rabbia 5 × 10 −4
Virus dell'encefalite giapponese da 3,5 a 5,3 × 10 −4
HCov-229E da 3 a 8 × 10 −4
Virus della febbre gialla da 2 a 5 × 10 −4
Varicella da 1,82 × 10 -5 a 3,8 × 10 -6
Virus dell'epatite B ~ 10 −6
HPV-18 4,5 × 10 −7
Mutazione più lenta EBV ~ 10 −9

Nome del virus e della malattia

Chiamato prima "Wuhan coronavirus" poi "new coronavirus 2019" (2019-nCoV), il suo nome ufficiale SARS-CoV-2 (per "  sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2  " , in inglese) è stato definito il11 febbraio 2020dal Comitato internazionale sulla tassonomia dei virus (ICTV). La forma lunga in francese dell'acronimo SARS-CoV-2 è designata dall'OMS come "  sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 " , mentre l' Office québécois de la langue française la designa "sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2  " E traduce parzialmente il acronimo in SARS-CoV-2.

Il gruppo di studio dell'ICTV Nidovirales ha proposto il nome SARS-CoV-2 dopo un'ampia analisi tassonomica. Questo lavoro mostra in particolare che il nuovo coronavirus appartiene alla stessa specie biologica ( SARSr-CoV ) di SARS-CoV-1 che ha causato l'epidemia di SARS nel 2003, anche se la sindrome osservata nel 2019 differisce dalla SARS stessa.

Allo stesso tempo, l'OMS dà alla malattia legata al virus il nome ufficiale di "  coronavirus disease 2019  " ( COVID-19 , dall'inglese coronavirus disease 2019 ) che in precedenza veniva informalmente denominata "polmonite di Wuhan". Nota che Covid-19 designa la malattia e non il coronavirus, da qui le raccomandazioni per usarlo per le donne.

Talvolta troviamo anche, anche in ambito scientifico, il nome hCoV-19, per “  Coronavirus umano 2019  ”.

Anche se nominare diversamente la malattia e l'agente che la provoca è usuale (esempio: HIV provoca AIDS ), e se la definizione di specie biologica dipende da elementi diversi da quelli prettamente congiunturali (esempio: Botrytis cinerea provoca il marciume grigio ma anche il marciume nobile ricercato nella vinificazione di Sauternes ), la comparsa dei due nomi nello stesso giorno suscitò inizialmente alcune incomprensioni, sia tra il pubblico disinformato ma sensibilizzato da una situazione di crisi , sia nella comunità scientifica.

Secondo lo storico Frédéric Vagneron, "è senza dubbio la prima volta nella storia che un virus viene rilevato prima ancora di dare un nome alla malattia che provoca" .

Risorse scientifiche

L'emergere di SARS-CoV-2, fino ad allora sconosciuto alla comunità scientifica, ha dato luogo in poche settimane a un'esplosione senza precedenti della produzione scientifica, della sua condivisione su scala planetaria e della sua applicazione per lo sviluppo di test di vaccini e cure per l'utilità pubblica, ma talvolta sollevando problemi di affidabilità.

Gli archivi di preprint , in particolare bioRxiv e medRxiv , e vari forum di ricerca, consentono una rapida diffusione - ma non formalmente confermata dai pari  - di informazioni scientifiche su SARS-CoV-2. BioRxiv ha rilasciato la prima prestampa su SARS-CoV-2 (allora denominata 2019-nCoV) su19 gennaio 2020 e medRxiv il 24 gennaio.

Le prime pubblicazioni scientifiche sottoposte a revisione paritaria risalgono al24 gennaio 2020. Diverse importanti riviste e importanti editori scientifici , di fronte all'urgenza della situazione, hanno deciso di mettere a disposizione senza abbonamento alcune pubblicazioni scientifiche sul nuovo coronavirus e polmonite associata. Questo è in particolare il caso di Elsevier , The Lancet , The New England Journal of Medicine , Science , Springer - Nature o Wiley .

Il 2 aprile 2020 la Commissione Europea ha aperto un portale dati dedicato, il "  Covid-19 Data Portal  " premendo l'infrastruttura ELIXIR  (in) , per facilitare la raccolta e la condivisione dei dati di ricerca disponibili: sequenze, dati di espressione, proteine, strutture, letteratura, altri. Questa risorsa viene utilizzata come pilota per l'implementazione del sistema European Open Science Cloud (EOSC).

Una piattaforma internazionale open-data, GISAID , ha lo scopo di raccogliere dati sul sequenziamento del genoma del virus, e che ha esteso la sua raccolta anche ai dati epidemiologici. Questi dati vengono utilizzati da un progetto anch'esso ad accesso aperto, NextStrain . In14 luglio 2020, GISAID elenca più di 63.000 sequenze genomiche. Tuttavia, sembra che a causa di problemi finanziari o di potere, la condivisione dei dati si stia prosciugando dopo il picco della pandemia. Secondo Mediapart , la Francia avrebbe pubblicato solo "394 genomi in questo database, ovvero appena l' 1% del numero totale di genomi condivisi a livello internazionale".

Note e riferimenti

Appunti

  1. L 'acronimo SARS-CoV-2 viene utilizzato quasi esclusivamente in Canada.
  2. L'OMS, in francese, raccomanda l'uso del nome ufficiale definito dal ICTV [vale a dire la SARS-CoV-2 ] (vedere Designazione della malattia coronavirus 2019 (COVID-19) e il virus che causa it , § Qual è il nome usato dall'OMS per il virus?).

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Vedi anche

Bibliografia

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